激素替代治疗与绝经后骨质疏松症

宋志琴，胡 平

激素替代治疗与绝经后骨质疏松症

宋志琴，胡 平

绝经后骨质疏松症主要是由于卵巢功能的减退或衰竭、雌激素水平下降而导致破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成，以进行性骨丢失、骨小梁退行性病变、骨质疏松、骨脆性增加和骨折风险增加为临床特征的全身性疾病，具有发病率随绝经年限延长而增高的特点。临床中相当数量的绝经后女性并不重视骨质疏松的严重性，从而延误了预防和治疗的最佳时机，增加了骨质疏松症治疗的复杂性。激素替代治疗是预防和治疗绝经后女性骨质疏松的有效方法之一，尤其是对于预防过早绝经妇女的骨质丢失已成为一线的治疗手段，且具有成本低、安全性高的优点。激素替代治疗不仅可增加患者的骨密度、减缓骨丢失，而且还可使血清降钙素、碱性磷酸酶骨质破坏的标志物较基础水平明显下降，起到预防和治疗绝经后妇女骨质疏松和骨折的作用。本文就绝经后妇女骨质的改变进行综述。

绝经后女性；骨质疏松；骨密度

绝经后骨质疏松症属于多病因疾病，是中年女性常见的疾病之一。随着年龄的增加，体力活动的减少、钙的摄取不足及吸收降低、维生素转化下降等原因，均可使骨钙极易被吸收和移出［1］，从而导致骨质疏松及骨折的风险增加。据统计，2009年我国50岁以上人群中，骨质疏松女性患病率为30.8%，患病人数为5 410万［2］。绝经后骨质疏松症是由于绝经后卵巢功能低下、雌激素水平降低，骨偶联过程失调，破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成作用所导致的进行性骨量减少、骨强度降低，导致骨骼脆性增加、骨质疏松及易发生骨折为临床特征的一种高转换型骨质疏松症［3］，发病高峰年龄为50～70岁。由于卵巢功能衰竭而引起的雌激素水平下降，使绝经后女性成为骨质疏松症的高发人群。

1 绝经后女性骨代谢的改变

基于雌激素对骨代谢影响的机制，不难理解绝经后骨质疏松是由于雌激素水平低下促进了骨丢失增加所致。绝经使骨丢失加快是由于破骨细胞的活性增强，出现了骨吸收大于骨形成的骨重建负平衡。当骨重建单位进行负平衡活动时，激活的骨重建单位数就越多，骨转换就越强，从而导致骨丢失越多，这也正好揭示了绝经后骨质疏松的病理特点，因此绝经后妇女的骨质疏松又称为高转换型骨质疏松。这一特点不仅可通过骨组织计量学研究观察到，也可以通过一些骨代谢生化指标的变化来证实这种负平衡的代谢状态，即破骨和成骨的指标均升高，但前者的升高更明显。

绝经后妇女的骨质疏松主要指发生在绝经10年内的骨丢失，特别是绝经后最初的3～5年是骨量快速丢失期。从进入绝经过渡期开始，骨吸收就开始相对明显增强，骨丢失加快，且低雌激素水平对松质骨骨量的负面影响要大于对皮质骨骨量的影响。

从围绝经期开始，随着年龄的不断增加，与绝经有关的骨丢失持续10年左右，故相比之下，女性的骨量丢失要比男性多15%～20%，女性一生约丢失松质骨50%，男性为30%，因此妇女较男性更早更多地发生骨质疏松症［4］。出于其重要的临床意义，绝经后女性的骨质疏松症已成为原发性骨质疏松症中的单独一类，也是在骨质疏松症的研究史中较早、较广泛地受到重视的一类。

绝经后妇女的骨质因雌激素水平的下降，使得甲状旁腺激素活性增强，从而使破骨细胞活跃，骨吸收增加，骨转换加快，导致骨量的快速丢失，造成骨小梁变细、骨皮质结构破坏并渐进性变薄、骨强度下降等改变。因此，雌激素缺乏是绝经后女性骨质疏松的主要病理基础。

2 骨代谢的标志物

骨代谢的标志物分为骨形成标志物和骨吸收标志物，骨形成标志物包括血清骨钙素、血清骨碱性磷酸酶、血清Ⅰ型原胶原N-端前肽、血清Ⅰ型原胶原C-端前肽。骨吸收标志物为尿吡啶啉、尿脱氧吡啶啉、血清Ⅰ型胶原交联C-末端肽、血清Ⅰ型胶原交联N-末端肽、尿Ⅰ型胶原交联C-末端肽、尿Ⅰ型胶原交联N-末端肽、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b。

其中，血清Ⅰ型原胶原N-端前肽、血清Ⅰ型原胶原C-端前肽是国际骨质疏松委员会推荐的测定骨质疏松症敏感性较好的骨代谢指标。正常骨组织中90%的胶原都是Ⅰ型胶原，它由Ⅰ型原胶原解链产生，1条原胶原蛋白链产生1条胶原纤维蛋白。Ⅰ型原胶原N-端前肽是解链后的氨基酸残端，它的数量可以代表骨胶原形成的活跃程度。绝经后骨质疏松的女性，其血清Ⅰ型原胶原N-端前肽和Ⅰ型原胶原C-端前肽水平明显高于正常女性，表明骨代谢尤其是骨胶原代谢过程活跃，符合绝经后骨质疏松症骨代谢的特点。

骨胶原代谢与骨代谢密切相关，骨胶原过度降解或合成减少都会引起骨弹性和骨韧性降低、骨盐丢失依附，最终导致骨质疏松的发生。基质金属蛋白酶13（matrixmetalloproteinase 13，MMP13）属于基质金属蛋白酶家族中胶原酶成员，又称胶原酶3，主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，解开胶原分子的螺旋结构，从而可进一步被其他酶降解；同时，MMP13可优先降解透明软骨特征性Ⅱ型胶原。绝经后的妇女由于雌激素缺乏，骨吸收过程加快，一方面Ⅰ型胶原降解速度加快；另一方面Ⅱ型胶原来源数量减少，转化成Ⅰ型胶原的速度减慢［5］。资料表明，绝经后骨质疏松症的女性，其血清中的MMP13的表达水平明显高于正常女性，并且与骨密度和骨代谢指标均有相关性，可能一方面参与降解Ⅰ型胶原，另一方面参与Ⅱ型胶原的降解，Ⅰ型胶原合成减少，导致骨胶原数量减少，表明绝经后骨胶原代谢早期中MMP13可能起到重要作用［6］。

以骨形成的标志物血清骨碱性磷酸酶和骨吸收的标志物血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b是临床上评价成骨细胞活动状况及骨形成的良好指标。血清骨碱性磷酸酶是组织特异性碱性磷酸酶，由成骨细胞合成分泌，其含量约占循环血液中总碱性磷酸酶的1／2。抗酒石酸酸性磷酸酶-5b在破骨细胞进行骨吸收的过程中起着重要的作用，但其机制尚不清楚，检测血液中的抗酒石酸酸性磷酸酶-5b水平能较好地反映破骨细胞活性和骨吸收的状况。

3 临床表现

疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现，但许多骨质疏松症的患者早期常无明显的自觉症状，往往在骨折发生后经X线或骨密度检查才发现已有骨质疏松的改变［7］。其主要临床表现有3种。

3.1 疼痛 患者可有腰背酸痛或周身酸痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难。

3.2 脊柱变形 骨质疏松严重者可有身高变矮和驼背；椎体压缩性骨折将会导致胸廓畸形、腹部受压，影响心肺功能等；身高较年轻时明显变矮。

3.3 骨折 轻度外伤或日常活动后发生骨折为脆性骨折。发生脆性骨折的常见部位为胸、腰椎，髋部，桡、尺骨远端和肱骨近端等，其他部位亦可发生骨折。发生过1次脆性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加。

4 雌激素对骨代谢的影响

雌激素有明确抑制骨转换、阻止骨丢失的作用，是有效的抗骨吸收药物。临床研究已充分证明雌激素或雌孕激素治疗能维持并提高骨密度、降低骨质疏松性骨折的发生危险，是防治绝经后骨质疏松的有效措施［8-11］。所以，国际绝经学会的推荐中指出，对于60岁以下的绝经妇女激素治疗是防治骨质疏松的一线选择［12］。雌激素对骨代谢的调节和骨保护作用的相关过程非常复杂，包括促进前破骨细胞的凋亡、抑制破骨细胞活性、通过成骨细胞刺激胶原的合成、促进胃肠对钙的吸收、调节甲状旁腺激素的分泌、改善中枢神经系统的功能等，从而起到增加流经骨骼的血流及降低摔倒倾向的作用。

5 疗效判断

将骨痛严重程度分为4级，即3级：无法忍受或无法活动；2级：可忍受或尚能活动；1级：有不适感；0级：无疼痛［13］。

6 疗效判断标准

①明显改善：6级骨痛症状（自发性痛、起坐痛、翻身痛、前后屈痛、步行痛、睡眠时痛醒）进步2级，2项体征（椎体叩痛、椎体压痛）消失；②改善：上述8项症状和体征中70%的指标进步1级；③轻度改善：20%～65%的指标和体征进步1级；④无改善：用药前后无变化或症状和体征指标改善＜20%［14］。

7 激素治疗与绝经后骨质疏松症

雌激素缺乏是引起绝经后妇女骨质疏松症的重要原因。人类骨骼中存在雌激素和甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）受体。雌激素可降低骨骼对PTH的敏感性及增加对降钙素的敏感性，同时可调节羟脯氨酸的代谢，抑制骨吸收，促进骨胶原和骨生成。PTH主要的作用是维持血钙平衡，而血钙浓度反过来又可以调节PTH的分泌。它有Ⅰ型和Ⅱ型2种受体。PTH-Ⅰ受体主要分布于骨骼及肾脏组织，为经典的PTH受体，属于G蛋白偶联受体超家族的成员，它与G蛋白偶联，通过调节腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶A以及磷酸酯酶C-胞浆钙离子-蛋白激酶C信号传导通路，以达到调节成骨细胞的作用［14］。PTH-Ⅱ在脑、胰腺组织中有表达，可使cAMP含量升高，也可以激活促分裂素原活化蛋白激酶、磷脂酶A及C的通路。另外，PTH也可以通过调解骨生长因子（如胰岛素样因子-1）和生长因子抑制剂来间接地调节骨的生长，如PTH可以通过诱导胰岛素样因子-1与成骨细胞结合达到促骨形成的作用［15-16］。

绝经后妇女的骨量和骨密度快速降低与绝经年龄无关，绝经前妇女的股骨颈和股骨三角骨密度（Ward′s区骨密度）明显低于年轻妇女。绝经后妇女受高骨转换率的影响，髋骨骨密度明显低于绝经前妇女。

绝经后妇女血清雌酮、雌二醇、雄激素和雄激素／皮质醇比值降低，骨丢失率明显增加。血清雌二醇≤5 pg／mL时，股骨颈和脊柱压缩性骨折发生率将增加2.5倍。血清性激素结合球蛋白水平≥1 μg／mL时，股骨颈和脊柱压缩性骨质发生率将分别增加6.9倍和7.9倍。雌激素治疗可明显改善绝经后妇女的骨质疏松症，使其骨折率从50%～70%降至20%，而雄激素或同化类固醇治疗的骨折发生率仍为40%；但停用雌激素治疗后，骨折率将又升至25%。雌激素治疗期间，尿Ca2＋／羟脯氨酸比值下降，辅以孕激素后比值进一步下降，说明雌孕激素联合治疗的重要性［14］。

激素替代治疗在防治女性绝经后骨质疏松症中起着重要的作用：①增加降钙素及骨骼对降钙素的敏感性，促进钙的原位沉积；②增强肝脏的25-羟化酶和肾脏的1α羟化酶的活性，增加血浆的1，25羟基D3和血浆1，25-二羟基D3的浓度；③增加肠道钙的吸收；④促进羟脯氨酸的代谢和骨胶原的生成，从而使骨重塑和骨矿化；⑤直接抑制骨吸收、骨丢失和破骨的活性；⑥抑制甲状旁腺激素的分泌，降低骨骼对甲状旁腺激素的敏感性；⑦减少白介素-1、肿瘤坏死因子、前列腺素E2的生成，抑制其对骨骼的不良作用；⑧修饰维生素D受体和雌激素受体的基因表达，调节中年妇女骨量和骨代谢，明显降低腕骨和非脊柱骨折率；⑨孕激素治疗每个周期应≥12 d，以保护子宫内膜，防止子宫内膜增生过长和癌变。

女性绝经后由于雌激素低下导致骨吸收增加，骨量迅速丢失，因而较男性更易发生骨质疏松，故绝经后妇女是骨质疏松症的高发人群。激素补充治疗能有效阻止骨丢失，维持甚至提高骨密度，降低骨折发生的危险，尤其能明显降低脊椎骨折的风险。使用激素防治绝经后骨质疏松时，应遵照激素治疗的规范，严格把握激素替代治疗的适应证和禁忌证，并在窗口期开始使用，才能获益最大、风险最小。

［1］林芸，陈丽娜，王华.绝经后骨质疏松症的治疗进展［J］.现代中西医结合杂志，2013，22（20）：2276-2278.

［2］徐苓.骨质疏松症［M］.上海：上海科学技术出版社，2011：63.

［3］Manolagas SC.Birth and death of bone cells：basic regulatorymechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis［J］.Endoer Rev，2000，21（2）：115-137.

［4］李小英，马玉萍.激素替代疗法对老年女性骨代谢的影响［J］.中国老年学杂志，2013，33（14）：3480-3481.

［5］Patil A，Sable R，Kothari R.Genetic expression of MMPMatrix-mettalo-proteinases（MMP-1 and MMP-13）as a function of anteriormandibular repositioning appliance on the growth ofmandibular condylar cartilage with and without administration of Insulin like growth factor（IGF-1）and Transforming growth factor-B（TGF-β）［J］.Angle Orthod，2012，82（6）：1053-1059.

［6］杨欢，戴炎炎，肖璟，等.绝经后妇女血清MMP-13、TIMP-1水平与骨密度的相关性研究［J］.中西医结合研究，2013，5（5）：231-234.

［7］中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南：2011年［J］.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4（1）：2-17.

［8］Nelson HD，Humphrey LL，Nygren P，et al.Postmenopausal hormone replacement therapy：scientific review［J］.JAMA，2002，288（7）：872-881.

［9］Cauley JA，Robbins J，Chen Z，et al.Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bonemineral density：theWomen′s Health Initiative randomized trial［J］.JAMA， 2003，290（13）：1729-1738.

［10］Cummings SR，Ettinger B，Delmas PD，et al.The effects of tibolone in older postmenopausalwomen［J］.N Engl JMed，2008，359（7）：697-708.

［11］Santen RJ，Allred DC，Ardoin SP，et al.Postmenopausal hormone therapy：an Endocrine Society scientific statement［J］.JClin Endocrinol Metab，2010，95（7 Suppl 1）：s1-s66.

［12］Board of the International Menopause Society，Pines A，Sturdee DW，et al.IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy［J］.Climacteric，2007，10（3）：181-194.

［13］马厚勋.老年骨质疏松症治疗策略［J］.中国临床医生杂志：电子版，2013，7（2）：489-493.

［14］陈素珍，黄春兰.替勃龙与钙剂联用治疗绝经后妇女骨质疏松症的骨密度及骨代谢指标观察［J］.海峡药学，2013，25（6）：124-125.

［15］Miyakoshi N，Kasukawa Y，Linkhart TA，et al.Evidence thatanabolic effects of PTH on bone require IGF-Ⅰin growingmice［J］.Endocrinology，2001，142（10）：4349-4356.

［16］YamaguchiM，Ogata N，Shinoda Y，et al.Insulin receptor substrate-1 is required for bone anabolic function of parathyroid hormone in mice［J］.Endocrinology，2005，146（6）：2620-2628.

Hormone replacement therapy for postmenopausal osteoporosis

SONG Zhiqin，HU Ping
（Department of Obstetrics and Gynecology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Postmenopausal osteoporosis ismainly due to the loss of ovarian function or failure，decreased estrogen levels caused by broken bone resorption of bone cells than of osteoblasts in bone formation，with progressive bone loss，bone trabecular degenerative diseases，osteoporosis，increased osteopsathyrosis and increased risk of fracture for the clinical features of systemic disease.Numbers of clinical postmenopausalwomen do not attach importance to the severity of osteoporosis，which delay the best time of the prevention and treatment，increase the complexity of the osteoporosis treatment. Hormone replacement therapy for the prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women is one of effectivemethod，especially for prevention of early postmenopausal bone loss has become a first-line treatment，and has advantages of low cost and high security.Hormone replacement therapy can increase not only in patients with bone mineral density，slow bone loss，but also can make hints of bone destructionmarkers，such as the serum calcitonin and alkaline phosphatase levels decrease obviously，which play a role in prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis and fractures.In this paper，the changes of osteoporosis in postmenopausal women is reviewed.

Postmenopausal women；Osteoporosis；Bonemineral density

R681；R459.1

A

2095-3097（2014）05-0302-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.05.011

2014-06-18 本文编辑：徐海琴）

100048北京，海军总医院妇产科（宋志琴，胡 平）