从国际指南看聚乙二醇干扰素在慢性丙型肝炎治疗中的地位

魏来

从国际指南看聚乙二醇干扰素在慢性丙型肝炎治疗中的地位

魏来

在直接抗病毒药物（direct-actingantiviralagents, DAAs）于2011年应用于临床实践之前，聚乙二醇干扰素（PEGIFN）联合利巴韦林（RBV）是全球慢性丙型肝炎治疗的标准方案，近年来慢性丙型肝炎抗病毒治疗的理念发生了极大变化，口服药物的出现标志着抗病毒治疗的革命。但在今年世界卫生组织（WHO）发表的《丙型肝炎筛查、关怀和治疗指南》以及不同国家和地区的丙型肝炎指南的推荐意见中，PEGIFN仍是成本效益显著的治疗方案。我国正处于慢性丙型肝炎抗病毒治疗快速发展的时期，在DAAs尚未上市时期以及未来上市后，PEGIFN的意义值得思考和关注。

丙肝是全球性的公共健康问题。与乙肝治疗的筚路蓝缕不同，在过去20多年中，抗丙型肝炎病毒（HCV）治疗取得了长足的进步。2011年以来，NS3/4A蛋白酶抑制剂（PI）和NS5B核苷酸聚合酶抑制剂sofosbuvir（SOF）等抗HCV新药在欧美国家陆续上市，显著提高了抗HCV治疗的持续病毒学应答（SVR），超过90%的HCV感染者获得治愈机会。基于近期涌现的大量循证医学新证据，今年4月，世界卫生组织（WHO）和欧洲肝脏研究学会（EASL）在EASL年会上同时发布新版丙肝诊疗指南，几乎同期，韩国肝病研究协会（KASL）发布丙肝管理临床指南，随后，美国肝病研究学会（AASLD）与美国感染病学会（IDSA）也联合发布丙肝诊治推荐意见。

在所有更新中，最值得关注的是三联方案取代既往的两联方案成为基因1型HCV感染的标准方案。如WHO指南推荐，PEG IFN、RBV联合PI/SOF作为基因1型的标准方案;EASL指南对基因1型首先推荐PEG IFN、RBV联合SOF或两类PI（simeprevir、daclatasvir，联合PI方案不用于基因1a型患者）；AASLD/IDSA建议，对于基因1型和4、5、6型初治、无IFN禁忌者，首选SOF联合PEG-IFN/RBV方案，simeprevir联合PEGIFN/RBV可作为HCV基因1b型、或HCV基因1a型但治疗前不存在Q80K变异者的备选方案。尽管DAA在亚洲尚未上市，PEG IFN+RBV在KASL指南中继续被推荐，但KASL已将PEG IFN、RBV联合PI的三联方案以A1级证据写进了指南。必须引起注意的是，PEG IFN还是基因1型患者抗HCV治疗的主要药物之一，而且，EASL考虑到不同地区收入和医疗保险的差异，提出PEG IFN/RBV方案仍有必要沿用，AASLD/IDSA指南也指出，二联方案仍可应用于对二联方案的SVR较高或存在PI治疗禁忌的基因1型患者。

PEG IFN在其他基因型HCV的治疗中也仍然占主要地位。WHO指南推荐，PEG IFN、RBC、SOF方案除用于基因1型外，也可用于基因4型患者，而对于所有基因型的经治复发（包括肝硬化）患者，simeprevir、PEG IFN、RBV方案均可选择。EASL指南对基因2型患者推荐RBV+SOF方案的同时，也推荐了PEG IFN、RBV联合SOF作为替代方案用于肝硬化和（或）经治患者。对基因3、4、5、6型患者均推荐PEG IFN、RBV、SOF的三联方案。AASLD/IDSA指南对于基因2、3型，推荐PEG IFN联合RBV或SOF的两联方案，对基因4型HCV感染者，建议给予PEG IFN、RBV联合SOF方案，也可考虑PEG IFN、RBV方案。对于尚无PI、SOF的亚洲患者，KASL的指南中对基因 2、3、6型的推荐方案均为PEGIFN联合RBV。

新近，PEGIFN家族又添了新成员，由科技部“十一五”、“十二五”重大新药创制项目资助的国家Ⅰ类新药PEG-rhIFN-α2b（派格宾）由厦门特宝生物工程股份有限公司研发完成，该药保留了既有的40kDPEG双链产品优良的药代特点，并通过对PEG结构及其修饰位点进行优化，提高产品的抗病毒活性。其他国产制药企业的聚乙二醇干扰素也在快速发展中。

PEG-rhIFN-α2b是国产首个获批进入临床试验的PEG IFN，在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中显示了良好的安全性和不弱于进口药物的抗病毒疗效。目前Ⅲ期临床试验C0158研究已经完成（NCT01581398）。C0158是中国迄今为止最大规模的慢性丙肝治疗临床研究，共纳入患者770例，也是中国第一个对慢性丙肝进行基因分型治疗的注册临床研究，研究将患者分基因2/3型、以基因1型为主的非基因2/3型两组，基因2/3型组给予PEG IFN加RBV方案治疗24周，疗效结果意向治疗（ITT）人群持续病毒学应答率（SVR）85%，符合方案（PP）人群SVR88%；以基因1型为主的非基因2/3型组给予PEGIFN加RBV方案治疗48周，疗效结果ITT人群SVR70%，PP人群SVR81%。

C0158研究为丙肝规范化治疗积累了新的循证医学证据，也为我国丙肝患者实现治愈梦提供新的选择。目前应依据药物经济学研究合理评价国产PEG IFN方案与进口PEG IFN方案的成本效益。未来DAAs在中国上市后，同样应依据药物经济学研究评价PEG IFN方案与在PEG IFN基础上加用DAA以及DAA全口服方案的各种情形，根据我国的经济发展和医保以及新农合管理的政策，最终选择出符合中国慢性丙型肝炎患者最佳成本效益的治疗方案。

（本文转载自《中国医学论坛报》2014年11月19日）

作者单位：100000北京大学人民医院北京大学肝病研究所