中药透皮给药系统的研究进展*

何爱明

福建师范大学福清分校生物与化学工程系，福建福清 350300

中药经皮给药制剂是指以中医药理论为指导，结合现代药物经皮吸收技术及方法研制的一类起全身治疗作用的中药外用制剂。中药经皮给药系统(transdermal drug delivery systems，TDDS)虽是古老的给药方式，但真正发展起来还是在20世纪90年代，本文对近年来我国中药透皮吸收的研究情况与存在的问题进行分析和综述，旨在为中药科研工作者提供参考。

1 TDDS的优势

TDDS是指药物以一定速率透过皮肤，经毛细血管进入体循环而产生药效的一类制剂。避免胃肠道pH、酶、食物及其他药物的相互作用而引起的胃肠道吸收困难，为无法口服给药的患者，尤其是呕吐和腹泻患者提供一种替代途径；可避免首过效应，防止消化酶和肝药酶引起的药物失活；还可避免注射给药带来的不便；延长单次给药后的疗效；并可随时中止用药；且可用于紧急情况下无应答、无知觉的昏迷患者。“经皮给药”技术的进步反映了将皮肤作为给药部位将药物输入体内的最新成就，它可以用于治疗全身性疾病和皮肤局部及其深部的疾病，具有安全、有效、稳定和患者依从性好等优点[1]。这些独特的优势吸引着众多的国内外制剂学家从事其研究，目前已成为第三代药物制剂的研究热点之一。

2 现代的中药TDDS的研究

中药经皮吸收制剂具有其他剂型无法比拟的优点，它不但具备了以上的优点，且中药资源易得，成本低等优点，尤其是以中医经络理论为基础的经络穴位经皮给药系统在此领域具有很大的优势。它常分为三类：第一，中药复方制剂，正在研究的有复方骨质增生贴剂[2]、止咳平喘膜剂[3]、心安康贴剂[4]等一批复方制剂；第二，中药中提取的有效成分制成的制剂，如青藤碱、磷酸川芎嗪、丹参素、丹参酮、阿魏酸、雷公藤甲素、麝香酮、脂蟾毒配基、葛根素、全缘千里光碱、黄芩苷等[5-7]；第三，透皮促进剂，研究较多的为冰片、薄荷醇、桉叶油及其他从中药中提取的精油。现代的TDDS中，目前研究较多的剂型有软膏剂、贴片、霜剂、涂膜剂、膜剂、离子透入剂等。

2.1 制备工艺的研究

药物载体研究是TDDS制剂研究中的一项重要内容，经皮给药制剂的基本类型主要有骨架扩散型、微贮库控释型、黏胶控释型、基质型、复合基质型等。基本结构一般有5层，分别为背衬层、药物贮库、控释膜、压敏胶层和防黏层。根据处方药物性质可设计不同的分散状态，如混悬液、固体粉末、凝胶、软膏、乳浊液、脂质体、包合物、固体分散体、黏胶分散物等，各层基质的组成和性质直接影响药物在基质中的理化特性与皮肤患处的生理功能。其中基质型经皮给药控释系统是一种新发展起来的控缓释系统，双层复合制剂在单层制剂的基础上发展起来的，用内层药物的释放作为补充，有效地解决了由于表面浓度降低带来的释药速率的下降，在释放度较大时仍能维持较平稳的给药速率，使复合系统的控释作用优于传统的单层系统。

2.2 促进中药透皮吸收的研究

2.2.1 化学方法 由于皮肤角质层的屏障作用，使许多药物的皮肤渗量不能满足治疗要求，因此促进透皮吸收的研究，受到广泛重视。透皮促进剂的加入成为首选，近年来，无论化学促进剂还是中药促透作用的研究都取得了很大进展。冰片可以促进外用皮质激素(曲安缩松)、双氮灭痛、甲硝唑、5-氟尿嘧啶、水杨酸、川芎嗪、醋酸曲安奈德等药的透皮吸收[8]；薄荷醇可增加一些药物的经皮吸收，在离体裸鼠皮肤上，薄荷醇可明显增加水杨酸和 5-氟尿嘧啶的透皮吸收率；在正常人前臂内侧皮肤，薄荷醇能使氟轻松和氯氟舒松的经皮吸收增加，并存在明显的量效关系，还可促进水杨酸和扑热息痛的透皮吸收[9]；桉叶油对多种药物有良好的透皮促渗作用，起效时间短，皮肤刺激性小，制成贴剂后仍有很强的透皮吸收促进作用，而且它具有清凉香气，安全系数高，易为患者接受，能杀灭皮肤表面寄生虫、细菌、病毒等[10]。龙脑可以增加甲硝唑、5-氟尿嘧啶的透皮吸收[11]。当归所含挥发油对阿魏酸有较强的促透作用[12]。此外，多元促进剂的应用也逐渐增多。

2.2.2 物理方法 它特别适用于吸收促进剂难以奏效的药物，如多肽类及离子型药物。物理方法目前基本上正处于研究和开发阶段。其中包括以下几方面：①离子导入法，是通过皮肤上应用适当的直接电流而增加解离的药物通过皮肤进入机体的过程；②电致孔导入法，是采用瞬时的高电压(一般在100～500 V或更高)脉冲电压在角质层脂质双分子层中，形成暂时的，可逆的亲水性孔道，孔道也可能在角化细胞膜上形成，从而增加药物皮肤通透性，该法在皮肤上能形成可渗透性的孔道，这无疑为药物的经皮给药，特别是对于那些采用传统的被动扩散动力和离子导入法无法实现的药物具有很大的优势[13]；③超声波导入法，是药物分子在超声波的作用下，通过皮肤或进入软组织的过程，已有报道的超声波导入的大分子多肽药物有胰岛素、干扰素、红细胞生长素、猪血清清蛋白、促性腺激素类似物等；④光机械波法，是将激光脉冲打到靶物质上使能量转换成机械波，这种光机械波传递至药物溶液并冲击到皮肤上，对大分子药物的透皮吸收有促进作用，Lee等[14]曾对7名志愿者应用单一光机械波经皮给药，无任何痛感，角质层的屏障作用可在几分钟内恢复如初，光机械波对表皮和真皮活性组织不构成损害，提示这种光机械波是有开发潜力的经皮给药新方法；⑤微针法，是以铬沉积于硅片上，应用氟/氧化学为基础的控制等离子体进行深度蚀刻而成的一种做工极为精巧的微细针簇，使其足够穿透人体皮肤的角质层，但又不足以触及神经，体外试验微针的刺入，致使表皮留有1 μm大小的孔，这使得大分子经皮给药更容易透过[15]；⑥微粉超音速经皮给药法，是由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成的一种设计精巧的装置，阀门打开后，液氦迅速膨胀，形成强大高压气流冲破塞膜，将药物微粉高速压入皮肤表层，微粒被氮气流推动而获得的速度可高达750 m/s[2]。这种给药方式的装置国外已有商品(PowderJact)®。

2.2.3 药剂学方法 改变药物性质的方法有脂质体、传递体、前体药物、β-环糊精包合物、纳米技术、微乳技术等，但是目前仅限于西药的研究，该方法在中药经皮给药制剂中尚未见报道。

2.3 验证透皮的研究

2.3.1 体外试验法 有离体皮肤法、半透膜扩散法、凝胶扩散法和微生物扩散法等，其中以离体试验法较为接近实际情况。翁伟宇[16]研究了川芎嗪在离体的小鼠、大鼠、裸鼠皮肤中的透过性，并考察了常用促透剂对川芎嗪透皮特性的影响。魏莉[17]考察了单味当归与丹参、冰片组成复方后的透皮特性。这些研究都为透皮制剂的开发提供了实验依据。

2.3.2 体内试验法 目前多采用生理反应法、放射性示踪原子法和体液与组织器官中药物含量的分析法。赵洪武[18]制备了含3H-小檗碱的如意金黄散膏药，贴于大鼠皮肤后，血药浓度开始上升，8～24 h很快达到峰值，并有一个相当长的时间内稳定在一定浓度范围。

3 现代的中药TDDS存在的问题与展望

TDDS以其独特的优点，成为近年来国内外研究的热点，但中药复方制剂由于其固有的一些特点，严重限制了它的发展。笔者认为主要是以下几点原因。

3.1 中药复方原因

中药复方药味较多，成分复杂，药效物质基础大多尚未明确，且大部分有效成分在药材内的量较低，亦给有效成分的测定带来了较大的困难。另外，药材的有效成分随着产地、气候、炮制工艺等因素的影响可能会有很大的差别，因此这对由不同药味组成的复方质量控制带来了更大的挑战。

3.2 中药复方制剂原因

临床应用的大部分中药复方经皮制剂都是一些膏药。其特点就是多以粗提物入药，制备工艺简单粗放，从而使得制剂的稳定性、生物利用度等指标难以满足要求。

3.3 经皮制剂透皮研究原因

目前，中药经皮给药存在局限性，只适合于通过皮肤进入体内能达到有效血药浓度的药物，中药的体外及体内渗透力学研究方法还不完善，在皮肤的选择、接收液的选择及用法、实验装置的选择上还与在体试验存在着较大差距，数学拟合模型方面不够完善，影响了体内外实验相关性的研究。

3.4 经皮给药制剂的研究思路原因

从以上大量的文献报道可以看出，中药复方经皮给药制剂的研究只是针对某单一成分进行，而且这中间很多都只是指标成分，难以全面反映制剂的内在质量。中药复方的有效性是各种成分协同作用的结果，现在的这种评价方式显然难以体现中药复方经皮给药制剂的真实结果。当然，对于衡量透皮成分的有关标准，还应该以药物的有效性来评价。

3.5 展望

世界经皮给药技术的发展无疑给中药的经皮治疗带来了新的挑战。中药应在中医药理论的指导下，结合经络穴位给药，采用现代经皮给药的新技术和新方法，发挥药物和穴位的双重效应，为肿瘤和慢性疾病的经皮给药治疗打开新的思路。因此，应该合理改良剂型，采用新的提取方法和新型的透皮吸收促进剂，使中药的经皮给药更符合现代用药发展的要求。

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