冠状动脉慢血流型心绞痛的研究进展

吕慧 柴婵娟 杨志明

冠状动脉慢血流（coronary slow fl ow，CSF）现象是指正常或接近正常的冠状动脉在冠状动脉造影中出现的血流灌注延迟现象。80%～90% CSF 患者长期反复发作心绞痛，约1/3 的患者会因急性加重而反复住院[1]。临床实践中，对此类患者的诊断、归类往往模糊不清。现将此类心绞痛称为冠状动脉慢血流型心绞痛（coronary slow fl ow angina，CSFA）[2]。CSFA 是微血管心绞痛谱中重要的亚型。

1.CSFA 的流行病学

CSF 亦称为Y 综合征，是在无心脏瓣膜及心肌疾病、冠状动脉痉挛、扩张及狭窄下出现冠状动脉对比剂延迟消退的现象。目前临床观察发现，CSF 患者可存在多种临床症状：包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、室性心动过速。其中80%的患者会发生CSFA，20%患者需反复入住重症监护病房给予硝酸酯类药物缓解症状[3]。此类患者中约50%以上难以在心电图中发现心肌缺血客观证据，同时又不能排除严重心血管疾病，故需诊断性冠状动脉造影。

CSFA 患者中多见代谢综合征，高总胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇、高血糖、高体质量指数和胰岛素抵抗及糖耐量受损均成为CSF 患者的独立危险因素[4]。

一般认为，CSFA 患者预后较好，但也有研究显示，CSFA 患者5 年内约有5%发生急性心肌梗死，2%死亡[5]。

2.CSFA 的发病机制

Tambe 等[6]描述6 例患者存在CSF 导致的心绞痛，即CSFA 后，第一次将微血管病变作为可能发病机制。随后研究表明，此现象与内皮功能损伤、血管收缩、微血管障碍、广泛冠状动脉粥样病变及血小板活性增加等多种因素相关。

首先，心肌活检证实了微血管病变假说，表明微血管管壁增厚，管腔变窄[7]，慢血流造成残余微血管阻力异常[1]。随后，研究者们通过组织活检发现，冠状动脉微血管增厚是由于出现纤维肌性增生、内膜中层增厚、肌内膜细胞增殖及内皮水肿、肥厚、变性[7]，血管直径及方向的突然变化导致血流速度减慢而引发心绞痛症状。上述病理生理过程与粥样硬化的过程类似，有理由相信CSFA 也可能同时伴有冠状动脉粥样硬化过程。此外，Beltrame 等[1]研究表明，CSFA 与冠状动脉微循环长期兴奋相关。冠状窦氧供饱和及寒冷或乙酰胆碱刺激内皮反应迟钝，高水平的肾上腺素及去甲肾上腺素均成为导致CSF 患者发生心肌缺血症状的部分原因[8]。内皮功能损害及交感系统激活导致冠状动脉阻力增加，亦可致症状发生。CSFA 患者的结构及功能障碍主要存在于冠状动脉微循环。综上所述，姑且认为CSFA 现象是局限于冠状动脉微血管的局限性疾病。

CSFA 的病因中包括内皮功能损伤[9]。内皮异常是广义过程，内皮功能障碍会影响冠状动脉及全身外周血管。Camsari 等[10]研究表明，CSFA 患者冠状动脉内膜厚度与颈动脉内膜厚度相关，即CSFA 是全身病变后冠状动脉粥样硬化的结局。Pekdemir 等[11]也发现CSF 患者中表面冠状动脉血管存在纵行钙化，意味着CSF 为微血管和心外膜血管同时发生广泛粥样硬化的早期形式。这些发现与冠状动脉造影正常血管中粥样硬化已存在的结论是一致的[12]。此外，CSFA 患者中一氧化氮（NO）合酶抑制剂非对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginine，ADMA）具有升高趋势，这种物质可通过抑制NO 合成损害内皮功能[13]。此外，内皮功能障碍的两种标志物，脂联素浓度及对氧磷酶活性降低也参与CSF 的发病机制[14]，这些均证明外周血管内皮受损同时伴随心外膜冠状动脉受损。其他因子，包括亚临床粥样硬化的预测因子——主动脉膨胀性在CSF 患者中处于较低水平，升主动脉压力升高，是大动脉广泛粥样硬化的结果[15]。因此，CSF 是系统血管紊乱的一部分，伴随全身血管系统病理改变而发生。

同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢过程中出现的细胞毒性氨基酸，轻微水平的升高即与心血管事件风险相关。其主要危害表现在，损害血管内皮介导的血管舒张，NO 生物活性下降。Yurtdas 等[16]研究表明，CSF 患者同型半胱氨酸水平显著升高，且CSFA 患者中水平更高，该指标成为CSFA 的独立预测因子之一。

虽然阐述慢性心绞痛机制很重要，但理解急性加重过程的机制更为重要。急性加重机制与慢性心绞痛病理生理学不同，针对慢性心绞痛的治疗可能产生急性恶化发作。这类人群具有冠状窦血氧饱和度低、血小板活性增强等特点，分子生物学中涉及心血管疾病血浆标志物，如同型半胱氨酸、内皮素-1 和可溶性粘连分子如ICAM-1、VCAM-1、E-选择素水平升高[17]。

3.CSFA 的归类

根据发病机制，将冠状动脉心肌微循环障碍（coronary microvascular dysfunction，CMVD）分为四类：无冠状动脉阻塞及心肌疾病的CMVD、心肌疾病导致的CMVD、冠状动脉阻塞导致的CMVD 及冠状动脉再通导致的CMVD[18]。众多患者在无显著心脏疾病或系统性疾病情况下存在心绞痛症状，与心肌微循环功能障碍相关。这种心绞痛归属于原发性心肌微循环心绞痛（primary microvascular angina， PMVA），以与一些特定疾病引发的心绞痛，即继发性心肌微循环心绞痛（secondary microvascular angina，SMVA）相鉴别。据此将CSFA 归类于原发性心肌微循环心绞痛中的无冠状动脉阻塞及心肌疾病的心肌微循环心绞痛（MVA）。

4.CSFA 的临床评价方法

内皮在血管紧张度调节、血小板活性、白细胞黏附及血管平滑肌细胞增殖方面发挥重要作用，是早期参与粥样硬化进程的因素。血流介导的血管内皮舒张功能（fl owmediated dilatation，FMD）评估是一种简单且无创的评价内皮功能的方法[9]。通过FMD 评价系统发现，即使没有心血管危险因素，包括吸烟、糖尿病及高脂血症，内皮功能受损也存在于CSF 患者中。

FMD 只可间接反映冠状动脉的内皮功能，而作为无创评价血管状态的另一项技术——血管内超声（intravascular unltrasound，IVUS）可用于识别传统血管造影不能识别的早期动脉粥样硬化及内膜增厚。因此，使用IVUS 技术和流量测量方法，可证明CSFA 患者弥漫内膜增厚，冠状动脉血管壁广泛钙化和粥样斑块导致冠状动脉造影中管腔不规则，临近管腔与远端血管存在压力阶差[19]。

目前无创定量监测心肌血流的还包括心脏正电子成像（positron emission tomography，PET），可检测静态及药物负荷状态下心肌血流，使用15O-water 的PET 被认为是非侵入性定量监测心肌血流的金标准[20]。但鉴于心脏PET 监测费用昂贵，目前临床应用较少。

微血管功能失衡可使用IVUS 或经胸/食管超声评价冠状动脉血流储备（coronary fl ow reserve，CFR），但是该方法需要更多的时间及附加条件，包括多普勒专家的专业水平都可能影响对微血管功能失衡的评价结果[21]。CSFA是微血管功能障碍的一种临床亚型，目前虽然没有可用技术观察冠状动脉微血管循环，但是使用TIMI 帧计数（TIMI frame count，TFC）可间接评价微血管功能。TFC 评估微血管心绞痛的功能重要性具有简单、快速及花费少的特点，可用于定量描述心外膜冠状动脉血流及微血管功能，其在普通冠状动脉造影中可简单计算，提供了一种冠状动脉可重复、客观及定量指标评价冠状动脉微血管功能的选择[21]。帧计数储备（frame count reserve，FCR）是基础与药物诱导冠状动脉充血状态TFC 的比值，FCR 数值与微血管心绞痛密切相关。此外，充血TFC 值亦用于预测微血管心绞痛。

TFC 评价存在部分局限性，包括依赖于静息血流动力学、半定量性质、缺乏心外膜血管独立性。基于这些理由，通过压力导丝测定微循环阻力指数（the index of microcirculatory resistance，IMR ）在冠状动脉造影中可定量且特异评估微循环状态，具有高度可靠性及可重复性，可排除局部血流动力学干扰[22]。Luo 等[23]发现139 例冠状动脉微血管型心绞痛患者中IMR 显著升高，提示存在微循环功能障碍导致心绞痛症状的发生。

5.CSFA 的治疗措施

尼可地尔是一种作用于血管平滑肌的钾通道开放剂，可在不影响血压、心率及传导的情况下解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量、扩张平滑肌血管、抑制血小板聚集，较维拉帕米更能减少手术过程中心血管事件及CSFA 的发生率[24-25]。Sadamatsu 等[26]研究也表明其对冠状动脉慢血流型心绞痛较硝酸酯类药物能显著改善症状，间接反映血管痉挛在CSFA 的发病机制中发挥重要作用。

腺苷为一种嘌呤核苷，具有广泛的心脏效应，可快速显著扩张冠状动脉。Mehul 等[27]研究表明，使用腺苷可显著改善TFC。CSFA 处于氧化应激状态，阿司匹林可用于抗炎及抗氧化，对抗其潜在的发病机制。同时阿司匹林可清除氧自由基，这也是CSFA 患者的病理检查所见。该人群中血小板聚集率增加、平均血小板容量增大及血小板功能异常均称为CSFA 的预测因子，而阿司匹林可发挥抑制血小板的功能而有利于患者，阿司匹林或阿司匹林联合奈比洛尔可通过影响CSFA 动力学过程达到治疗目的[27]。

此外，在PCI 术中使用小剂量溶栓药物可能有效，因为高纤维蛋白原血症相关的红细胞聚集可加重CSFA，应该通过药物干预。己酮可可碱可改善红细胞可变形性，最终可减少纤维蛋白原浓度及抑制血小板黏附，改善血液黏度，扩张血管[28]。

他汀类药物是心血管疾病治疗的主要药物，其有效作用不仅表现在降脂，其多效性更是有益于CSFA 患者，包括保持内皮功能、减少炎症应激、减弱血管平滑肌细胞增殖及预防氧化应激、稳定斑块[29]。

奈比洛尔是具有血管扩张活性的选择性β1阻滞剂，临床常用于轻度高血压及心绞痛的治疗。CSFA 患者NO 血浆浓度较低，NO 活性降低，此种病理改变可被奈比洛尔的抗氧化作用所逆转[30]。CSFA 患者可表现为源于舒张期灌注不足的P 波延长、变异，同样可被奈比洛尔所修复[23]。

目前无固定模式用于治疗CSFA 患者，常规抗心绞痛治疗药物效用有限。增强型体外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）已经成为一种有效无创治疗CSF患者顽固性心绞痛的措施之一，是CSF 治疗的新模式。该项技术可增加冠状动脉灌注及动脉壁剪切力，改善内皮功能，减少炎症，促进血管重建及激发血管新生，改善微血管功能障碍，改良血液流变学[30]。Luo 等[31]针对45 例CSFA 患者行EECP 后发现可显著改善症状及预后，归因于EECP 对血管炎症及内皮功能的益处。

CSFA 冠状动脉造影无狭窄病变，胸痛以慢血流为主要特征，是临床上患者持续胸痛的常见病因之一，分类上属于原发性心肌微循环障碍，是微血管型心绞痛的一个亚型。CSFA 可从以下治疗中获益，包括血管扩张剂、他汀类药物、抗血小板药物或体外反搏。

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