合并严重脑动脉硬化的冠心病介入治疗——风险与对策

江立生 宋玮 何奔

动脉粥样硬化是弥漫性多血管疾病，由动脉粥样硬化性心、脑血管事件引起的死亡率约占发达国家总死亡率的一半，是名副其实的罪魁祸首[1]。动脉硬化病变涉及的血管系统越多，其引发缺血症状和并发症的风险也越高。脑血管系统受累的冠心病患者发生心肌梗死、卒中、死亡和再入院的风险是单纯冠心病患者的2 倍，也是冠状动脉旁路移植术（CABG）围术期或术后死亡和卒中的重要原因[2]。尽管脑动脉硬化和冠状动脉粥样硬化具有十分相似的病理基础和形态，但对心、脑血管同时存在严重病变的患者如何采取合理的再血管化策略仍存在广泛的争论。本文就目前该领域的一些重要问题进行阐述，以期为临床上合并脑动脉硬化的冠心病患者如何对选择优化的介入治疗提供参考依据。

1.冠心病和脑动脉硬化的共同病理基础和危险因素

动脉硬化是弥漫性多血管疾病，可累及全身多个血管系统。血管系统受累的多少、病变部位的性质及狭窄程度决定了动脉硬化疾病的严重程度。冠心病和脑动脉硬化的共同病理基础是动脉粥样硬化。冠心病和脑动脉硬化也是动脉粥样硬化疾病最常见、最严重的表现形式。但动脉狭窄程度和斑块性质对脑动脉硬化和冠心病的影响不完全相同。对脑动脉硬化而言，动脉狭窄越重发生急性卒中的风险越高[3]。冠心病急性冠状动脉综合征的发生与斑块性质和稳定性更为密切，而不是狭窄程度[4-5]。此外，冠心病和脑动脉硬化存在共同的危险因素，如糖尿病、高血压、吸烟、年龄、血脂紊乱、肥胖等。不同的危险因素对心、脑血管的影响略有不同。糖尿病、吸烟等对心、脑血管的影响相近；而血脂异常与冠心病关系更为密切，高血压则是缺血性卒中最常见的原因[6-7]。通常情况下，脑动脉硬化的发生晚于冠状动脉粥样硬化，因此，脑动脉硬化多在60 岁以上后发病。此外，性别也是影响冠心病和脑动脉硬化的一个重要因素。流行病学研究表明，男性更容易发生冠心病和脑血管疾病；而女性发生心肌梗死和卒中的平均年龄高于男性，64 岁以后男、女之间无性别差异。在临床转归上男、女之间也存在差别，年轻女性发生急性心肌梗死预后差，发生卒中的所有年龄段女性的预后较男性差[8-9]。因此，在处理冠心病和脑动脉硬化疾病时，要抓住两者共同的疾病本质和危险因素，同时也要注意两者的差别。

2.冠心病合并脑动脉硬化的流行病学和预后意义

严重的脑动脉硬化加速冠状动脉病变的进展，是发生不良心血管事件的重要预测因子。研究发现，14.5%、8.7%、5.0%和4.5%的冠心病患者分别合并狭窄程度50%、60%、70%和80%以上的颈动脉病变[10]。而卒中患者中约有70%合并冠心病[11]。且冠心病是卒中幸存者中最重要的死亡原因[12]。无症状颈动脉狭窄患者发生心肌梗死的风险也显著升高[13]。欧洲颈动脉外科研究显示，双侧颈动脉狭窄患者发生心肌梗死和致死性事件的风险更大，且双侧颈动脉狭窄对冠心病的预测值大于任意一侧分叉病变或狭窄的严重程度[14-15]。反之，冠状动脉三支病变也是严重颈动脉狭窄或闭塞的独立预测因子[16]。此外，颈动脉狭窄是CABG 患者围术期或术后卒中的重要原因，单侧颈动脉狭窄患者卒中发生率为3%，而双侧为5%，颈动脉闭塞患者卒中发生率为7%。因此，对于拟行CABG 的患者是否合并颈动脉狭窄需进行术前筛查，必要时进行颈动脉支架（CAS）或颈动脉内膜剥脱术（CEA），对降低CABG 围术期或术后卒中可能具有一定价值[17-18]。2003 年美国心脏病协会和美国卒中协会（AHA/ASA）建议，对合并高危心血管危险因素（根据Framingham 评分10 年冠心病风险高于20%）的卒中患者和存在严重颈动脉疾病的患者建议无创筛查是否合并冠心病[19]。2007 年美国神经影像学学会也建议，对于65 岁以上合并3 个或3 个以上心血管危险因素的患者应该筛查是否合并脑血管疾病[20]。同年美国心脏病学会基金会/心血管造影和介入联合会/血管医学和生物学学会/介入放射学学会/美国介入与治疗神经放射学学会发布专家共识[21]，建议对存在颈动脉杂音的无症状患者和拟行CABG 的患者筛查是否合并脑血管疾病；但美国预防服务工作组对普通无症状成年人进行筛查则持反对意见[22]。

3.冠心病合并严重脑动脉硬化采用杂交再血管化合理吗？

既然冠心病合并脑动脉硬化表示动脉硬化更加弥漫，发生心、脑血管事件的风险更高，那么对严重的脑动脉狭窄（主要是颈动脉和椎动脉）和冠状动脉狭窄采取分阶段或同期杂交再血管化治疗是否获益更多？因缺乏大规模、随机化的临床研究，这个问题迄今为止未得到明确的答案。合并严重脑动脉狭窄是接受CABG 冠心病患者围术期或术后卒中的最重要原因。因而对合并严重脑血管病变、拟行CABG 的冠心病患者进行分阶段或同期再血管化治疗的研究相对较多，但大多数是单中心、非随机化研究。一项纳入8972 例接受CEA 和CABG 患者、涵盖97 项研究的系统分析显示，同期接受CABG 和CEA 杂交手术患者发生30 d 死亡和卒中的风险最高（8.7%），分阶段手术患者最低（6.1%），但分阶段手术患者发生心肌梗死的风险最高（6.5%）；所有接受CABG 和CEA 杂交手术的患者，无论同期还是分阶段，发生死亡、卒中或心肌梗死的总体风险为10.2%～11.5%[23]。最近，一项多中心、随机化的LANDMARK 研究在2502 例无症状或有症状的颈动脉狭窄患者中比较了CAS 是否优于传统的CEA。研究结果显示，4 年死亡、卒中和心肌梗死的主要终点事件组间比较，差异无统计学意义（CAS 7.2%比CEA 6.8%）；CAS 组卒中发生率高于CEA 组（4.1%比2.3%），但心肌梗死发生率低于CEA 组（1.1%比2.3%）；两组间患者死亡率差异无统计学意义[24]。因此，近年来CAS 已被越来越多的指南推荐为CEA 的替代方案。

最近一些小规模、非随机化的研究比较了CAS-CABG在降低死亡、卒中和心肌梗死的主要终点方面是否优于传统的CEA-CABG。一项356 例患者的单中心注册研究显示，CAS-CABG 杂交手术30 d 死亡、卒中和心肌梗死的总体风险为6.7%；发生心肌梗死的风险0.6%，显著低于CEACABG[25]。在SHARP 研究中，所有患者接受同期CASCABG 手术，其30 d 累计死亡、卒中和心肌梗死发生率为4%[26]，低于早期报道的CEA-CABG[22]。另一项纳入27 084例患者的注册研究中，96.7%的患者接受CEA-CABG，3.3%接受CAS-CABG。结果显示，CAS-CABG 组卒中发生率显著低于CEA-CABG 组（2.4%比3.9%，P＜0.001），发生卒中和死亡的联合风险显著低于CEA-CABG 组（6.9%比8.6%，P＜0.001），但住院期间死亡率差异无统计学意义（5.2%比5.4%）[27]。然而，最近一项包括760 例患者和11个临床试验的Meta 分析则显示，CAS-CABG 30 d死亡率、卒中和心肌梗死的总体风险为9.4%，与CEA-CABG 比较，差异无统计学意义[28]。目前的研究均显示CAS-CABG 杂交再血管化在降低心、脑血管事件的原始终点方面不劣于传统的CEA-CABG，但尚缺乏大规模、随机化研究结果的支持。2011 年美国卒中学会/美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/美国神经学护士学会/美国神经外科医师协会/美国放射学会/美国神经放射学会/神经外科医师大会在颈动脉和椎动脉疾病管理指南中没有对合并颈动脉狭窄并拟行CABG 的患者是否应该对颈动脉病变进行CEA 或CAS 的杂交手术给予评价[29]。

4.颈动脉+冠状动脉联合介入治疗可行吗？

大量证据表明，药物洗脱支架技术的进步，尤其是第二代药物洗脱支架的广泛使用，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再狭窄、支架血栓发生率较前大幅度降低。PCI 在降低主要心血管事件方面不劣于、甚至有些方面优于传统CABG。对于合并严重颈动脉狭窄的冠心病患者采用颈动脉支架+冠状动脉支架的联合介入治疗（CAS-PCI）在降低主要心、脑血管事件方面是否也优于CAS-CABG和CEA-CABG 杂交手术呢？因相关研究较少，缺乏大规模、随机化试验数据，目前未得到明确的答案。但是，最近一项研究为合并严重颈动脉狭窄的冠心病患者采取CAS-PCI 联合介入策略提供了支持。该研究共入选了239例具备介入解剖条件合并颈动脉狭窄和冠心病的患者，所有患者接受了同期或分阶段CAS-PCI 杂交手术。结果显示，CAS-PCI 术后30 d 主要终点事件发生率为4.2%，520 d 死亡、再发心肌梗死和卒中的发生率分别为4.2%、2.1%和3.8%[30]，该结果不劣于早期的CAS-CABG 和CEA-CABG研究[22-27]。此外，CAS-PCI 还具有创伤性小，住院时间短、费用少，第一阶段行PCI 不增加卒中风险。尽管如此，由于缺乏更加可信的大规模、随机化临床试验证据，2011 年美国卒中学会/美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/美国神经学护士学会/美国神经外科医师协会/美国放射学会/美国神经放射学会/神经外科医师大会对合并脑动脉狭窄的冠心病是否采取联合介入治疗仍然没有做出具体回应。

5.对合并脑动脉狭窄的冠心病患者如何选择优化的介入治疗？

对合并脑动脉狭窄的冠心病患者如何选择优化的介入治疗？目前尚没有合适的指南可循。笔者认为，何为优化的介入治疗首先应回到疾病的本质。无论是脑动脉硬化还是冠状动脉粥样硬化，疾病的本质都是动脉硬化，而且都是动脉硬化的严重阶段。因此，治疗上首先应该是药物抗动脉硬化和控制危险因素。其次是选择合适的患者，这是CAS-PCI 联合介入治疗的前提。患者选择应符合以下条件：（1）具备脑动脉支架和冠状动脉支架置入的解剖条件；（2）存在有症状的严重脑动脉（颈动脉或椎动脉）狭窄（造影狭窄＞50%，甚至狭窄＞70%）；（3）冠状动脉非左主干病变且Syntax 评分＜33 分或患者虽系高危病变，但不能耐受或不愿意接受CABG；（4）近期无活动性出血性疾病，可以耐受双联抗血小板治疗；（5）合理的预期寿命。最后，选择何种介入手术方式是减少并发症的关键。选择分阶段还是同期CAS-PCI，需要经验丰富的脑血管介入医师和心血管介入医师共同会诊，制定合理的介入手术方式，通常情况下选择分阶段PCI-CAS 风险可能较小。PCI 不增加卒中风险，一般第一阶段优先选择PCI、第二阶段再选择CAS，而存在双侧颈动脉严重狭窄或单侧闭塞的高卒中风险患者如心血管条件允许，可考虑优先CAS 或与PCI 同期。值得注意的是，无论是分阶段还是同期CAS-PCI，介入手术过程中应尽可能避免低血压，尽量减少低血压引起支架血栓产生。

［1］ Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics--2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation, 2011, 123:e18-e209.

［2］ Alberts MJ, Bhatt DL, Mas JL, et al. Three-year follow-up and event rates in the international REduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry. Eur Heart J, 2009, 30:2318-2326.

［3］ The European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Risk of stroke in the distribution of an asymptomatic carotid artery. Lancet,1995, 345:209-212.

［4］ Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation,1995, 92:657-671.

［5］ 颜红兵，霍勇.急性冠状动脉综合征:认清本质 指导实践.中国介入心脏病学杂志，2014，22:1-3.

［6］ Kannel WB. Risk factors for atherosclerotic cardiovascular outcomes in different arterial territories. J Cardiovasc Risk, 1994, 1:333-339.

［7］ Kannel WB, Wolf PA. Peripheral and cerebral atherothrombosis and cardiovascular events in different vascular territories: insights from the Framingham study. Curr Atheroscler Rep, 2006, 8:317-323.

［8］ Kam R, Cutter J, Chew SK, et al. Gender differences in outcome after an acute myocardial infarction in Singapore. Singapore Med J, 2002, 43:243-248.

［9］ Reeves MJ, Bushnell CD, Howard G, et al. Sex differences in stroke:epidemiology, clinical presentation, medical care, and outcomes. Lancet Neurol, 2008, 7:915-926.

［10］ Aboyans V, Lacroix P. Indications for carotid screening in patients with coronary artery disease. Presse Med, 2009, 38:977-986.

［11］ Yoo J, Yang JH, Choi BW, et al. The frequency and risk of preclinical coronary artery disease detected using multichannel cardiac computed tomography in patients with ischemic stroke.Cerebrovasc Dis, 2012, 33:286-294.

［12］ Touzé E, Varenne O, Chatellier G, et al. Risk of myocardial infarction and vascular death after transient ischemic attack and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke,2005, 36:2748-2755.

［13］ Chimowitz MI, Weiss DG, Cohen SL, et al. Cardiac prognosis of patients with carotid stenosis and no history of coronary artery disease. Veterans Affairs Cooperative Study Group 167. Stroke, 1994, 25:759-765.

［14］ Touzé E, Warlow CP, Rothwell PM. Risk of coronary and other nonstroke vascular death in relation to the presence and extent of atheroscleroticdisease at the carotid bifurcation. Stroke, 2006,37:2904-2909.

［15］ Touzé E, Varenne O, Calvet D, et al. Coronary risk stratifi cation in patients with ischemic stroke or transient ischemic stroke attack. Int J Stroke, 2007, 2:177-183.

［16］ Steinvil A, Sadeh B, Arbel Y, et al. Prevalence and predictors of concomitant carotid and coronary artery atherosclerotic disease. J Am Coll Cardiol, 2011, 57:779-783.

［17］ Aboyans V, Lacroix P. Indications for carotid screening in patients with coronary artery disease. Presse Med, 2009, 38:977-986.

［18］ Versaci F, Reimers B, Del Giudice C, et al. Simultaneous hybrid revascularization by carotid stenting and coronary artery bypass grafting: the SHARP study. JACC Cardiovasc Interv, 2009, 2:393-401.

［19］ Adams RJ, Chimowitz MI, Alpert JS, et al. Coronary risk evaluation in patients with transient ischemic attack and ischemic stroke: a scientific statement for healthcare professionals from the stroke council and the council on clinical cardiology of the American Heart Association/American Stroke Association. Circulation, 2003, 108:1278-1290.

［20］ Qureshi AI, Alexandrov AV, Tegeler CH, et al. Guidelines for screening of extracranial carotid artery disease: a statement for healthcare professionals from the multidisciplinary practice guidelines committee of the American Society of Neuroimaging; cosponsored by the Society of Vascular and Interventional Neurology. J Neuroimaqinq, 2007, 17:19-47.

［21］ Bates ER, Babb JD, Casey DE Jr, et al. ACCF/SCAI/SVMB/SIR/ASITN 2007 clinical expert consensus document on carotid stenting: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents (ACCF/SCAI/SVMB/ SIR/ASITN Clinical Expert Consensus Document Committee on Carotid Stenting). J Am Coll Cardiol, 2007, 49:126-170.

［22］ US Preventive Services Task Force. Screening for carotid artery stenosis: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med, 2007, 147:854-859.

［23］ Naylor AR, Cuffe RL, Rothwell PM, et al. A systematic review of out¬comes following staged and synchronous carotid endarterectomy and coronary artery bypass. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2003, 25:380-389.

［24］ Brott TG, Hobson RW 2nd, Howard G, et al. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis. N Engl J Med, 2010, 363:11-23.

［25］ Van der Heyden J, Suttorp MJ, Bal ET, et al. Staged Carotid Angioplasty and Stenting Followed by Cardiac Surgery In Patients With Severe Asymptomatic Carotid Artery Stenosis: Early and Long-Term Results. Circulation, 2007, 116:2036-2042.

［26］ Versaci F, Reimers B, Del Giudice C, et al. Simultaneous hybrid revascularization by carotid stenting and coronary artery bypass grafting: the SHARP study. JACC Cardiovasc Interv, 2009, 2: 393-401.

［27］ Timaran CH, Rosero EB, Smith ST, et al. Trends and outcomes of con¬current carotid revascularization and coronary bypass. J Vasc Surg, 2008, 48: 355-360.

［28］ Naylor AR, Mehta Z, Rothwell PM. A systematic review and metaanaly¬sis of 30-day outcomes following staged carotid artery stenting and coronary bypass. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2009,37:379-387。

［29］ Brott TG, Halperin JL, Abbara S, et al. 2011ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Stroke Association, American Association of Neuroscience Nurses, American Association of Neurological Surgeons, American College of Radiology, American Society of Neuroradiology, Congress of Neurological Surgeons, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of NeuroInterventional Surgery,Society for Vascular Medicine, and Society for Vascular Surgery.Circulation, 2011, 124:489-532.

［30］ Tomai F, Pesarini G, Castriota F, et al. Early and long-term outcomes after combined percutaneous revascularization in patients with carotid and coronary artery stenoses. JACC Cardiovasc Interv, 2011,4:560-568.