1例乙型肝炎病毒DNA高滴度复制而乙型肝炎表面抗原阴性的肝癌

张绅，刘维新，任益

（中国医科大学附属第一医院消化内科，沈阳 110001）

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，在我国慢性病毒性肝炎是原发性肝癌最常见的病因，对于乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性患者，定期检查和检测乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA并适时进行抗病毒治疗可减缓病情的进展。而对于HBsAg阴性患者，临床上极少出现HBV DNA阳性，大多数情况下很少有人检测HBV DNA，导致个别病例没能及早干预和治疗，最终发展成肝硬化及肝癌，失去了治疗机会。2013年7月我院收治1例HBV DNA高滴度复制而HBsAg阴性的肝硬化、肝癌患者，现报道如下：

1 临床资料

患者，男性，39岁，因“间断乏力4年，加重伴腹胀3个月，呕血1 d”于2013年7月入我院。患者于入院前4年开始无明显诱因出现乏力、食欲不振、皮肤黄染、尿色深。就诊于当地传染病院，检查示丙氨酸氨基转移酶330 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶249 IU/L，HBsAg阳性，乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性，乙型肝炎核心抗体IgG（hepatitis B core antibody⁃IgG，HBcAb⁃IgG）阳性，乙型肝炎核心抗体IgM（hepatitis B core antibody⁃IgM，HBcAb⁃IgM）阳性，诊断为乙型肝炎。住院治疗后症状好转出院，之后患者间断乏力，未经系统诊治。3年前于当地医院复查，HBsAg阴性，乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）阳性，肝功正常，未检测HBV DNA。半年前进硬食后出现黑便、腹胀，化验肝功：丙氨酸氨基转移酶43 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶58 IU/L，碱性磷酸酶198 IU/L，谷酰转肽酶88 IU/L，白蛋白31.5 g/L，直接胆红素38.8 μmol/L；乙肝六项：HBsAb阳性，HBsAg阴性，HBeAg阳性，HBcAb阳性；甲胎蛋白＆gt;858.00 ng/mL，HBV DNA 7.66×104IU/mL。CT提示肝硬化、原发性肝癌（肝右叶占位性病变，直径为3 cm）。因经济原因未行肝动脉栓塞及手术治疗，症状好转后出院。其后间断出现黑便、尿少、腹胀，伴有乏力。本次因呕血、消瘦、病来精神体力欠佳住院，查体：体温36.5℃，心率90次/min，呼吸频率19次/min，血压116/77 mmHg。神志清楚，皮肤、巩膜略黄染，睑结膜苍白，周身皮肤黏膜无出血点及瘀斑，腹膨隆，腹形对称，未见胃肠型、腹壁静脉曲张，脾大，质韧，无压痛，全腹未及包块，肝脾区无叩痛，移动性浊音阳性。肠鸣音2～3次/min，未及气过水声及高调肠鸣音，双下肢无浮肿。辅助检查示血常规：白细胞5.28×109/L，红细胞3.01×1012/L，血红蛋白浓度65 g/L；血浆凝血酶原时间19.5 s，凝血酶原活动度48%。肝功：碱性磷酸酶207 U/L，谷酰转肽酶88 IU/L，白蛋白 24.2 g/L，直接胆红素 38.8 μmol/L；HBV DNA 8×105IU/mL。甲胎蛋白＆gt;1 210.00 ng/mL，CA12⁃5肿瘤抗原756.6 U/mL，癌胚抗原 2.72 ng/mL，CA15⁃3肿瘤抗原 16.1 U/mL，CA19⁃9肿瘤抗原18.36 U/mL。全腹增强CT示肝硬化、脾大、腹水，食管胃底静脉曲张，肝右叶占位性病变，大小约7.6 cm，考虑为原发性肝癌，伴下腔静脉受压狭窄，胃肠道管壁增厚，淤血所致可能大，右侧胸腔积液，右肺膨胀不全。诊断：消化道出血，乙型肝炎肝硬化，肝功能失代偿期，原发性肝癌，胸腔积液。处理：抑酸、保护胃黏膜、保肝、补液、止血及其他支持治疗，后症状好转出院。追踪随访，患者于本次入院后3个月因消化道大出血死亡。

2 讨论

HBV和原发性肝癌的发病密切相关，一般来说由乙型肝炎发展为肝硬化需5～10年，肝硬化发展到肝癌还需5～10年，随着病情进展，死亡率显著升高。而该患者4年前在外院诊断为乙型肝炎，经治疗后肝功正常，3年前复查肝功正常，HBsAg阴性，HBsAb阳性，未进行规律复查。本次就诊HBsAb阳性，HBeAg阳性，HBcAb阳性，HBsAg阴性，HBV DNA高，提示病毒活动，而肝癌体积短期迅速增大。该患者乙肝病史4年，发现肝癌、肝硬化半年，考虑诊断乙肝时HBV病毒量较低，后来肝癌迅速进展，则考虑与HBV DNA活动相关。一般来说HBV感染是原发性肝癌的一个高危因素，而HBV感染最重要的指标是HBsAg阳性，当HBV复制时常伴随HBeAg或HBeAb阳性。这种HBV DNA活动，HBsAb、HBeAg、HBcAb阳性，HBsAg阴性，在临床上少见。

既往研究认为低HBsAg往往与高龄及低HBV病毒复制有关，而HBeAg检测的缺损及乙肝病毒复制不活跃被认为是导致病程中HBsAg迅速降低的基础因素［1］。本例患者HBsAg阴性首先可能与HBV基因突变有关［2］，其次可能为乙肝野毒株感染，而我们现有的检测手段不能检测到。有研究认为近年由于乙肝疫苗的广泛接种，HBV DNA突变率增加［3］，且HBV突变在致癌过程中起重要作用［4，5］。本例患者尽管HBsAg阴性，且产生了保护性抗体HBsAb，但仍病程迅速进展，其病因可能是癌细胞的低分化状态，癌周组织持续发生肝细胞凋亡，导致HBsAg在癌组织中的表达消失或低表达所致。既往HBsAg阳性患者在转阴后肝癌病程依旧可以进展［6］，而本例患者虽HBsAg阴性，但HBeAg、HBcAb阳性，HBV DNA复制，不难解释该患者病程进展迅速。

临床上为了经济、便利的筛查疾病，常常只进行HBsAg检测，容易遗漏HBsAg阴性而仍有HBV DNA复制导致病情持续进展的患者。值得注意的是，患者在乙型肝炎肝功能恢复正常后仍应定期复查HBV DNA定量、肝功及影像学检查，在肝硬化及肝癌早期发病时及早发现，并及时指导治疗，尽量避免患者失去救治机会，留下遗憾［7］。本例病例提示我们应更客观地看待乙肝抗原—抗体系统检验结果，对于高危人群即使相关检验结果阴性，也应跟踪复查，对其肝癌出现及病情迅速进展提高警惕性。

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