肺动脉高压的临床治疗进展

朱燕亭 王贵佐 李满祥

肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension, PAH) 是肺高血压的一种，是以肺动脉系统循环阻力进行性增加为特征的一组疾病,其发病率和致死率均较高,是全球性的严重公共卫生问题。尽管导致肺动脉高压的原因多样化，但有着共同的发病机制，包括肺血管痉挛、肺血管重塑(主要为平滑肌细胞的异常增殖及细胞外间质的异常聚集)、原位血栓形成等。肺血管重塑被认为是肺动脉高压的主要发病机制。近年来随着PAH发病机制的深入研究，已从最初的单纯降低肺动脉压力、改善症状发展到根据发病机制中的重要靶点进行干预。现就肺动脉高压的治疗药物进展做一综述。

一、经典的靶向药物治疗

1. 内皮素受体拮抗剂： 内皮素-1(endothelin-1, ET-1)是由血管内皮细胞产生的一种调节血管功能的重要因子。细胞表面内皮素受体分为两种亚型：内皮素A受体(endothelin A receptor, ETAR)和内皮素B受体(endothelin B receptor, ETBR)。ETA受体主要表达于肺动脉壁的平滑肌细胞表面和成纤维细胞上，介导内皮素引起的血管收缩、细胞异常增殖等效应；ETB受体一部分存在于肺动脉壁平滑肌细胞表面，作用与ETA受体相似，还存在于血管内皮细胞上，通过调控一氧化氮、前列环素的释放来抑制ET-1收缩血管的作用[1]。ET-1与血管壁细胞表面的受体结合，引起内皮细胞、平滑肌细胞等多种细胞增殖、平滑肌细胞收缩，从而导致血管收缩及重塑，在PAH的发病过程中起着非常重要的作用，因此是治疗PAH的重要靶点。目前多个临床随机对照试验证实：内皮素受体拮抗剂可改善PAH患者的血流动力学指标，提高6 min步行距离，减轻临床症状，提高存活率及恶化事件发生率[2-9]。

(1)非选择性内皮素受体拮抗剂： 波生坦(bosentan)为非选择性内皮素受体拮抗剂，2001年被FDA批准为WHO功能Ⅲ～Ⅳ级PAH患者的一线用药。多个临床随机对照试验证实：短期应用波生坦能显著降低肺动脉压力、提高心输出量、改善运动耐量、减轻临床症状、减少临床恶化事件及提高患者的生存率[6]。研究进一步证实波生坦对临床症状轻微的WHO功能Ⅱ级的PAH患者也有明显疗效，能显著降低肺血管阻力，也能提高6 min步行距离[10]。目前在我国上市的波生坦主要适用于具有临床症状的Ⅲ～Ⅳ级PAH患者。但是波生坦具有潜在的肝毒性，故治疗期间需定期监测肝功能。

马西替坦(macitentan)是一种新型的口服非选择性内皮素受体拮抗剂。它通过增加分子的非电离态比例，使其具有良好的脂溶性，增强了其组织穿透能力[1]，具有扩张肺小动脉、逆转血管重塑等作用。在野百合碱诱导大鼠PAH模型的临床前研究中，马西替坦可有效降低肺循环阻力 ，逆转右心室肥厚，显著抑制了PAH的进展，其效果优于波生坦,且并未发现肝损伤等副作用[1]。Ⅰ期和Ⅱ期的临床试验显示马西替坦的药物代谢动力学呈剂量相关性，健康受试者和肺动脉高压患者对其均有良好的耐受性[11]。目前，正进行Ⅲ期临床研究，旨在评价马西替坦对肺动脉高压的长期生存率的改善及药物安全性等问题。该药物即将在美国获准上市，主要适用于WHO功能Ⅰ级PAH的治疗。

(2)选择性内皮素受体拮抗剂：司他生坦是首个用于治疗肺动脉高压的高选择性口服ETA受体拮抗剂。它强有力的抑制了ETA受体介导的肺血管收缩和重塑的作用，保留了ETB受体的舒张肺血管的作用。一项临床随机试验显示：应用司他生坦治疗12周后，患者运动耐量提高、NYHA心功能分级和血流动力学参数得以改善,与波生坦比较疗效无差异[12]。不良反应与波生坦相似，主要为肝酶升高、周围水肿等。由于该药物可引起严重的肝损伤，于2010年被撤出市场，故该药物目前并不用于PAH的临床治疗。

安贝生坦(ambrisentan)是另一种强效的高选择性口服ETA受体拮抗剂。安贝生坦可有效降低肺血管阻力、改善心脏指数和心功能分级、改善患者的临床症状、提高运动耐量，且未发现明显的肝毒性。该药被欧美等国家批准用于治疗WHO功能Ⅱ～Ⅲ级PAH的患者，并已于2011年在我国获准上市。

2. 前列环素类似物: 前列环素(prostacyclin)是一种由血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物。前列环素与其受体结合后，可激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)，从而提高了环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的含量，降低了细胞内和血管内钙离子浓度，最终发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用,并可同时抑制血管平滑肌的增殖,逆转肺血管的重建[13]。故前列环素及其类似物在肺动脉高压的治疗中起着重要的作用。多项临床研究证实：前列环素及其类似物可以改善PAH患者的症状、血流动力学指标及运动耐量，并可提高存活率。目前临床应用的前列环素制剂有：静脉用依前列醇、吸入用伊洛前列环素、皮下注射用曲前列环素和口服用贝前列素。

依前列醇(epoprostenol)是第一个针对发病机制中的重要靶点治疗肺动脉高压的药物，也是唯一一个被证实可以提高WHO功能Ⅳ级PAH患者生存率的药物。多个临床研究显示静脉注射依前列醇能够有效降低肺血管阻力及右心室压力、增加心输出量和心脏指数，还能明显改善6 min步行距离,并且能显著提高患者的生存率[14-15]。然而，由于其半衰期仅有6 min，且化学性质不稳定，依前列醇常需持续静脉泵入治疗。这给治疗带来了不便，而且存在一定的危险，如感染、突然停药引起的心力衰竭等。长期应用依前列醇还会出现面部潮红、肠胃不适、血小板减少等副作用。由于操作不便，目前该药物仅被用于WHO功能Ⅳ级PAH的治疗。

伊洛前列环素(ventavis)是一种化学性质稳定的前列环素类似物，于2004年被美国FDA批准上市。雾化吸入是伊洛前列环素主要的给药方式，可直达作用部位，起效快。一项临床随机对照实验证实：短期应用吸入制剂伊洛前列环素可显著降低肺动脉压力、改善运动耐量和临床症状、提高功能分级[16]，目前尚无研究证实应用伊洛前列环素能改善患者长期生存率。雾化吸入伊洛前列环素操作简便、安全性好，不易引起临床恶化事件。然而，由于吸入制剂药效持续时间短，故需频繁操作，给治疗带来不便。该药物的适应人群为WHO功能Ⅲ～Ⅳ级PAH患者。

曲前列环素(treprostinil)是一种较新型的前列环素类似物。它的化学性质稳定、半衰期长，可有多种给药途径，如皮下注射和静脉注射。应用皮下注射制剂的曲前列环素能够剂量依赖性的降低肺循环阻力、提高6 min步行距离和血流动力学指标、改善患者的临床症状及运动耐量。其主要不良反应为注射部位疼痛。2004年，美国FDA批准曲前列环素静脉注射制剂作为不能耐受皮下注射的代替用药，但静脉注射同样有感染、猝死等潜在风险。有研究显示皮下注射曲前列环素在改善患者生存率方面与静脉注射制剂疗效相同[17]。目前该药物主要适用于WHO功能Ⅱ～Ⅳ级PAH的治疗。

贝前列素(beraprost)是首个具有口服活性的前列环素类似物，口服后吸收迅速，尤其在空腹情况下更易被吸收。该药半衰期短，短期应用可显著提高6 min步行距离、改善临床症状和血流动力学参数，但长期应用效果欠佳。研究显示贝前列素不能显著改善PAH患者的长期生存率。口服贝前列素的主要不良反应有皮肤潮红、头痛、肠胃不适、腹泻等。目前推荐心功能Ⅱ～Ⅲ级PAH患者可选择该药物作为靶向治疗药物。

3. 一氧化氮途径靶向药物

(1)5-型磷酸二酯酶抑制剂: 一氧化氮与血管平滑肌细胞浆内的可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)受体结合后，可催化胞质内的三磷酸鸟苷生成环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP),促进血管扩张、抑制血小板黏附及减少血管平滑肌细胞增殖[18-19]。而5-型磷酸二酯酶可促进cGMP转化为一磷酸鸟苷(guanosine monophosphate, GMP)，使cGMP含量减少，引起肺动脉平滑肌异常收缩与重塑。故通过抑制5-型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type-5, PDE-5)可使内源性一氧化碳水平增高，促进肺动脉舒张，抑制肺血管重塑，成为治疗肺动脉高压的重要作用靶点。临床研究证实，5-型磷酸二酯酶抑制剂在短期和长期治疗中均有明显疗效，可显著改善运动耐量和血流动力学参数、提高功能分级，然而对生存率并无明显提高[20-22]。

西地那非(sildenafil)，为口服磷酸二酯酶抑制剂，不仅抑制了PDE-5，还可同时抑制与肺动脉平滑肌细胞异常增殖密切相关的PDE-1[23]。西地那非可明显改善运动耐量和血流动力学参数、提高功能分级，但对生存率无明显影响。目前西地那非已被批准用于WHO功能Ⅱ～Ⅲ级肺动脉高压的治疗，西地那非的推荐剂量为20 mg，3次/d。但有研究发现西地那非对患者血流动力学的改善程度呈现剂量依赖性，在80 mg，3次/d的最大剂量时，肺动脉压力降低的最为明显[20]。因此，对于该药物的最佳剂量仍需进行更多的研究来验证及评价。西地那非的常见不良反应有：头痛、面部潮红、腰痛、消化不良等。

(2)鸟苷酸环化酶激动剂: 利奥西呱(riociguat)是新近发现的一种口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可激活鸟苷酸环化酶，从而提高一氧化碳与其受体结合的敏感性，增加cGMP的含量，达到舒张肺动脉平滑肌及抑制平滑肌细胞增殖的作用。在PAH动物模型中，利奥西呱显著降低了肺血管阻力、提高了心输出量和心脏指数、部分逆转了肺血管重塑及右心室肥厚[24-25]。Ⅱ期临床研究进一步显示利奥西呱显著改善WHO功能Ⅱ～Ⅲ级的PAH患者的运动耐量和血流动力学指标，多数患者对该药具有很好的耐受性[26]。目前，Ⅲ期临床研究正在评估该药治疗PAH后对6 min步行距离的改变效果。

二、其他新的靶向治疗药物

1. 酪氨酸激酶抑制剂： 血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)是一种强效的有丝分裂原。其受体属于酪氨酸激酶受体，具有酪氨酸蛋白激酶活性。PDGF与其受体结合后，可诱发细胞内结构域酪氨酸残基发生自身磷酸化，进一步激活小分子G蛋白Ras蛋白及其下游的丝裂素活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)中的细胞外信号调节激酶(extracellular regulated kinase, ERK)，其作用于信号转导途径引起肺血管平滑肌异常增殖和迁移，参与PAH的发病过程。故抑制酪氨酸激酶，可逆转肺血管重塑、降低肺血管阻力，现已被考虑作为PAH治疗的新靶点。

伊马替尼(imatinib)，作为一种酪氨酸激酶抑制剂，目前主要用于治疗慢性粒细胞白血病[27]。最新研究提示伊马替尼还可抑制血小板趋化生长因子的表达，抑制肺血管平滑肌细胞的增殖。在野百合碱诱导的大鼠PAH模型中，应用伊马替尼可逆转肺血管中膜平滑肌细胞的增殖[28]。多个临床试验也进一步证实，伊马替尼可改善PAH患者的临床症状和血流动力学参数[29-31]。然而，伊马替尼的毒副作用，尤其是心脏毒性问题，尚需要进行更多试验来验证及解决。

2. 5-羟色胺受体拮抗剂: 5-羟色胺(serotonin)是一种主要由血小板和肠源性嗜铬细胞产生的神经递质。5-羟色胺与其受体结合后，可引起肺血管收缩和动脉平滑肌异常增殖，导致肺血管阻力增高，参与PAH的发生[32]。故干预5-羟色胺信号通路是PAH治疗的另一个新型靶点。在野百合碱诱导的大鼠PAH模型中，外源性5-羟色胺能够增加低氧相关性PAH的严重程度；而抑制5-羟色胺受体可显著改善PAH的严重程度[33-35]。

特麦角脲(terguride)作为一种强效的口服5-羟色胺受体拮抗剂，在野百合碱诱导大鼠PAH模型中，能够抑制肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和迁移、抑制血小板聚集、阻止5-羟色胺介导的血管收缩，长期给药能够剂量相关性的预防PAH的进展[36]。目前正在进行特麦角脲Ⅱ期临床研究，主要是评估PAH患者接受12周特麦角脲治疗后肺动脉阻力下降的程度。

3. 血管活性肠肽: 血管活性肠肽(vasoactine intrestinal peptide, VIP)是一种神经递质，主要存在于中枢神经和肠神经系统中，通过促进靶细胞合成一氧化碳而使平滑肌舒张。研究表明[37]：PAH患者的血浆和肺组织内血管活性肠肽的表达减少。故应用血管活性肠肽可舒张肺动脉平滑肌，达到治疗PAH的目的。实验证实：以4×50 μg/d的剂量吸入血管活性肠肽，可显著改善PAH患者的血流动力学指标，并能提高运动耐量[37]。此外，血管活性肠肽尚可逆转肺血管重塑。但对于它的安全性及有效性仍需进行更多的实验研究。

4. 二甲双胍： 二甲双胍(metformin)主要通过抑制肝葡萄糖输出、改善外周组织对对胰岛素的敏感性、增强外周组织对葡萄糖的吸收和利用、抑制肠道葡萄糖的吸收等机制被广泛应用于2型糖尿病的治疗。近年来，基础研究证实二甲双胍可显著改善低氧相关性或野百合碱诱导的大鼠PAH模型的平均肺动脉压力，并能够逆转肺血管重塑，提高生存率[38]。其具体的作用机制可能是：二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)，并使之磷酸化，促进抑癌基因TSC的表达，进而抑制了促蛋白生长因子mTOR的生长，从而达到抑制血管平滑肌增殖的作用。这一结果提示二甲双胍可作为PAH治疗的新方法。但目前该药物仍处于临床前研究中。二甲双胍治疗PAH的有效性、安全性及最佳治疗剂量等问题仍需要进一步的试验来验证。

PAH是一种进行性发展、病死率高的慢性疾病。近年来随着对其发病机制的不断深入研究，多种作用于不同靶点的药物正在被研发和推广。PAH的治疗原则，不仅要能够改善患者的临床症状，提高患者运动耐量和生活质量，更要能改善患者的长期生存率。然而目前治疗药物很难达到上述治疗要求，因此需要进一步探索PAH治疗的新药物和模式。

参 考 文 献

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