从细胞角度理解特发性肺间质纤维化的发病机制

朱 毅

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种后果严重但病因不明的疾病。目前已知有大量的细胞因子、细胞信号通路参与其发病机制。但是，由于细胞因子网络之间错综复杂的相互作用，使得IPF发病机制显得极其繁杂[1]。而伴随新的细胞因子和信号通路的不断被发现，又将对这一问题的认识更趋纷繁无序。然而，相对无数的细胞因子和炎症反应通路来说，肺部的细胞成分是有限的，异常的始动环节很可能发生在其中的一种或两种细胞之中。因此，着眼于IPF中关键细胞成分，了解其发病机制，不失为学习和研究IPF机制的新角度。

一、上皮细胞

1. 上皮细胞的凋亡： 形态学研究发现，在IPF的发病过程中，上皮细胞逐渐减少。该现象是因为在IPF患者中，Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞都发生着不同程度的损伤[2]。电镜下可见Ⅱ型肺泡上皮细胞存在凋亡改变。甚至在多数看似“正常”的肺泡上皮细胞，其Ⅱ型上皮也已经发生着活跃的程序性细胞死亡现象[3]。对IPF患者上皮细胞凋亡现象的解释包括Fas信号通路活跃、氧化应激过度、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)[2]多态性和端粒酶阴性表达等。例如在IPF患者的肺泡上皮细胞中，发现Fas信号通路活跃的现象。带有死亡区域的Fas相关蛋白(FADD)与表达增高的Fas相互作用，激活caspase 8，导致凋亡[4]。在Fas介导的凋亡过程中，转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)扮演着促进者的角色[5]。又例如还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶(NOX4)在IPF患者的肺泡Ⅱ型上皮细胞中存在高表达。NOX4基因敲除的小鼠，其肺上皮细胞在TGF-β作用后，不产生反应氧(reactive oxygen species, ROS)，不发生凋亡。因此氧化应激在IPF的上皮细胞凋亡中也可能具有重要意义[6]。MHC多态性可能通过凋亡机制决定着IPF的易感性[7]。IPF患者未受影响的肺组织与正常肺组织相比，尽管IPF患者拥有相同数量的肺泡Ⅱ型上皮细胞，但这些细胞大多为端粒酶阴性，因而凋亡率增高[8]。

2.上皮细胞向间质成纤维细胞转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT): 形态学研究发现，在IPF的发病过程中，上皮细胞数量逐渐减少而间质中成纤维细胞数量逐渐增多。有趣的是，上皮凋亡最显著的部位附近，成纤维细胞的增生也最为显著[9]。这两种空间分布上密切相关的现象，提示部分成纤维细胞可能来自于转化的上皮细胞。即在部分Ⅱ型肺泡上皮细胞活跃凋亡的同时，另一些Ⅱ型肺泡上皮细胞也发生着增殖，增殖的上皮细胞发生表型转化并向间质转移，成为间质成纤维细胞的重要来源，即EMT[10]。如果将IPF的病变分为三个区域：邻近纤维化的区域、具有明显正常肺泡结构的区域和中间形态区域，并且用TF抗体着色Ⅱ型肺泡上皮细胞的游离面，进行肺泡上皮细胞计数，就可发现离纤维化区域越近，Ⅱ型肺泡上皮的数量越多[11]，而且这些增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞在表型上已经逐渐向成纤维细胞转化。例如从IPF患者分离到的肺泡Ⅱ型上皮细胞表达更高水平的Ⅰ型胶原，α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和类肌钙蛋白(calponin)[12]。双重免疫组织化学显示，IPF患者的这些上皮细胞同时具有上皮和间质的标记[13]。正因为越邻近纤维化区域，就有越多的Ⅱ型肺泡上皮细胞转化为间质细胞，所以间质纤维化并非源于成纤维细胞的异常，而是可以追溯到Ⅱ型肺泡上皮细胞具有异质性的凋亡-增殖行为。EMT发生的促进因素有很多，如TGF-β1，自由基等[14]。但TGF-β1的作用无疑是最受到重视的。体外研究表明，TGF-β1作用于上皮细胞可发生表型转化，类似成纤维细胞[15]。而拮抗TGF-β1以阻止EMT的研究也正在进行。

3. 上皮细胞与TGF-β及纤维化相关细胞因子: TGF-β在IPF的纤维化机制中具有中心地位，同时在上皮细胞凋亡和EMT过程中也具有关键作用。有研究者比较了IPF患者与对照患者的细胞因子表达谱，发现在研究的17种细胞因子中，IPF患者仅有TGF-β和IL-10是显著高于对照组，说明TGF-β1和IL-10在IPF的发病机制中可能是不可或缺的。如果TGF-β的效应缺失，例如特异性地在上皮细胞中敲除TGF-β Ⅱ型受体，可保护小鼠不受博莱霉素诱导的纤维化影响[16]。目前发现，IPF患者中增生的肺泡上皮细胞是TGF-β的主要来源[17]，尤其是蜂窝处的被覆上皮细胞，更是具有活性的TGF-β1的主要来源，因此凸显出上皮细胞对于TGF-β1生成的重要作用。IPF患者的Ⅱ型肺泡上皮细胞还表达结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)，一种转录受到TGF-β的调控的生长因子和趋化因子[18]；趋化因子(C-X-C基序)配体-12 (chemokine (C-X-C motif) ligand 12, CXCL12)，在肺泡上皮内也有高表达。CXCL12可以趋化纤维细胞(fibrotic cell)至肺内，使之转变为成纤维细胞或肌成纤维细胞[19]。

4. 上皮细胞的内质网应激: 内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ER stress)不是IPF的始动因素。它是一个在已知和未知的始动因素之后发生的重要现象，这个现象也许可以解释复杂的细胞生物学行为和处于下游的细胞因子级联反应。

内质网应激普遍存在于人类疾病中。干扰内质网功能的因素(如低氧、营养缺乏、病毒感染)可使内质网中非折叠蛋白质堆积，导致内质网应激。强烈的内质网应激可导致细胞(包括上皮细胞)凋亡[20]，同时ER应激减少了上皮细胞的标记，增加了肌成纤维细胞的标记，促进了EMT的形成。已证明在IPF患者的肺泡上皮细胞中，内质网应激和未折叠蛋白的激活(unfolded protein response，UPR)是常见的现象。虽然IPF中内质网应激的原因还不清楚，但疱疹病毒感染、吸入颗粒、吸烟都是可能的因素。内质网应激似乎较上述细胞凋亡、EMT等现象更接近IPF发病机制的上游环节，但始动因素仍不清楚[21]。

5. 上皮细胞与病毒感染: 上皮细胞的凋亡、EMT、内质网应激、TGF-β的生成均为上皮细胞的重要现象，但IPF的始动因素仍是一个谜。博莱霉素导致的肺纤维化，或者单一细胞因子在肺纤维化中的作用，显然并非人类IPF的发病机制。目前仅有病毒感染能模拟从病因到表现的完整IPF发病过程。

动物实验表明，疱疹病毒感染可诱导或加重肺纤维化[22]。病毒性上皮损伤不仅可导致凋亡，还可导致EMT。比如慢性疱疹病毒MHV68感染鼠类肺上皮细胞可诱导转化生长因子TWIST表达，并在上皮细胞表达间质细胞的标记。抑制TWIST可保持上皮表型。有趣的是IPF患者的肺泡上皮细胞TWIST亦呈强阳性表达，这些TWIST阳性细胞还具有EMT特征，如E-钙黏附素(E-cadherin)减少，间质标记物如N-黏附素(N-cadherin)上调。更重要的是，若IPF肺组织存在高水平的TWIST蛋白表达，则与EBV和疱疹病毒的检出具有相关性[23]。进一步研究发现，EBV表达的潜伏膜蛋白-1(latent membrane protein-1, LMP-1)可使上皮细胞表达很多的基质细胞标记物，同时上皮标记减少。IPF患者只要有LMP-1染色阳性(肺上皮)，进展就较阴性者快[24]。这种进展的机制可能与EBV诱导TGF-β1的表达有关[25]。抗病毒治疗有望从这些环节抑制疾病的进展。

二、 成纤维细胞

1. 成纤维细胞的来源: 肌成纤维细胞的来源很多，包括固有的间质细胞、上皮细胞、内皮细胞、循环中的纤维细胞(fibrocyte)。IPF中，除上皮细胞发生EMT以外，纤维细胞是肺部成纤维细胞的潜在来源之一。纤维细胞是成纤维细胞在血循环中的前体细胞。用免疫荧光和激光共聚焦的方法，发现IPF患者肺组织中存在纤维细胞而正常肺组织中未发现纤维细胞，纤维细胞与IPF成纤维细胞灶的数量之间呈正相关关系[19]。

2. IPF成纤维细胞具有抗凋亡特性: IPF肺内的成纤维细胞具有抗凋亡的特性。机制包括内皮素-1(edothelin-1, ET-1)表达增加、TGF-β1、Fas表达下降、Rho/ROCK激酶通路的活化和细胞机械敏感性信号通路等。

人类IPF患者的肺组织ET-1的表达增加。ET-1可诱导成纤维细胞的增值、分化、收缩和胶原合成[26]。ET-1和TGF-β1一样，可通过活化AKT独立地诱导成纤维细胞对凋亡的抵抗。IPF患者的成纤维细胞其Fas表达下调，不利于凋亡的发生。而且与正常对照的成纤维细胞相比，IPF患者的成纤维细胞对FasL诱导的凋亡具有抗性。该能力是获得性的，它至少受到两种蛋白激酶的调节，一为fak，二为pkb。因此导入Fas是治疗IPF的思路之一，同样针对蛋白激酶fak和pkb的治疗，也可能在肺纤维化治疗方面具有价值[27-28]。肌成纤维细胞中存在Rho/Rho kinase(Rho/ROCK)激酶通路的活化。使用ROCK抑制剂阻断该通路可诱导成纤维细胞的凋亡，机制可能是下调Bcl-2，和活化内源性线粒体凋亡通路。在后炎症时期使用法舒地尔或用基因手段敲除MKL1可保护实验动物不发生肺纤维化。提示针对成纤维细胞机械敏感性(mechanosensitive)信号通路可触发内源性凋亡，且有一定的治疗价值[29]。

3. 成纤维细胞的活化和增殖: 目前对成纤维细胞活化和增殖的研究都发现其涉及的细胞因子或通路与TGF-β有关。具有代表性的是miR-21、Thy-1和AR。

在IPF患者中，肌成纤维细胞存在miR-21的上调。miR-21介导了成纤维细胞的活化，阻断miR-21可使小鼠肺纤维化减轻[30]。IPF患者的成纤维细胞的Thy-1是阴性的，而正常人的成纤维细胞的Thy-1是阳性的。Thy-1阴性的成纤维细胞具有基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)蛋白的高表达，体积更小，增生更旺盛，更易被TGF-β1诱导生成I型胶原[31]。MMP-9的表达可被Thy-1阳性表达所逆转，也可被TGF-β1受体拮抗剂逆转[32]。两栖调节素(amphiregulin, AR)是表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)的配体，对成纤维细胞具有剂量依赖性的刺激作用。无论实验动物还是IPF患者中都发现了AR表达失调和EGFR活化的现象。TGF-β1可明显诱导AR在肺成纤维细胞中的表达。如果用iRNA或吉非替尼抑制AR，则可显著抑制TGF-β1对成纤维细胞的刺激作用，也可抑制其它肺纤维化的相关现象。所以AR，或AR激活的EGFR信号通路，是IPF治疗有希望的靶点[33]。

4. ANG-TGF-β1的内分泌循环: 从IPF患者提取的肌成纤维细胞，组成型表达血管紧张素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ, ANG-Ⅱ)的前体，即血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)。与正常人体成纤维细胞相比，IPF患者的成纤维细胞组成型表达更多的AGT和TGF-β1的mRNA，并释放更多的AGT蛋白、ANGⅡ和活化的TGF-β1蛋白。用ANGⅡ的拮抗剂saralasin处理IPF患者的成纤维细胞，可减少TGF-β1的表达，说明AGT对TGF-β1有促生成作用；而TGF-β1也可增加AGT的mRNA的表达。抗TGF-β1的反义核苷酸或TGF-β1的抗体可明显减少AGT的表达。此现象支持血管紧张素/TGF-β1存在内分泌循环，并可以解释ACEI和ANG受体拮抗剂为什么可抑制实验动物的肺纤维化[34]。

三、 其他细胞(内皮细胞、间皮细胞、巨噬细胞)

1. 内皮细胞: 所有IPF患者都存在微血管内皮损伤的形态学依据。包括内皮细胞坏死、肿胀，细胞间紧密连接缩短[2]。也存在反复的微血管损伤的依据，如基底膜胶原沉积和片层化。内皮细胞的损伤与体液机制有关。直接免疫荧光显示有IgG、IgM和IgA沉积。血清学检查显示对多种内皮细胞抗原具有免疫反应[35]。内皮细胞损伤以后可产生致纤维化因子、促增殖因子和趋化因子，这些现象可能是纤维化的早期事件[9]。除了上述作用以外，毛细血管内皮细胞也可向基质细胞转化[36]。

2. 间皮细胞: 由于IPF主要由胸膜下开始起病，如果用胸膜间皮细胞(pleural mesothelial cell, PMC)染色，可以发现PMC在IPF中普遍存在。但在COPD和CF中不存在。TGF-β1在动物实验中可使PMC出现在支气管肺泡灌洗液中，并表达肌成纤维细胞标记[37]，说明间皮细胞也是间质中成纤维细胞的来源之一。

3. 巨噬细胞: 肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞存在增生现象[2]。但在IPF患者的肺泡巨噬细胞内，普遍存在基因表达下调的现象。与此同时，血液中的单核细胞未发现有此种现象[38]，也就是说IPF患者肺泡巨噬细胞的功能存在缺陷。特异性地辨认和吞噬凋亡细胞是巨噬细胞的功能。胞葬作用也是调节炎症和修复所必需的。在IPF患者的BALF中，未吞噬的凋亡细胞明显增多[39]。

结 论

IPF曾被认为是一个慢性炎症导致的疾病，但越来越多的证据支持异常活化的肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cells,AECs)才是发病的主要原因。因为无论早期还是晚期IPF病例其炎症的程度仅为轻、中度，而强有力的抗炎治疗对其无效。IPF患者在经过单肺移植以后，尽管使用环孢素为主的免疫抑制方案，但原肺均仍出现了纤维化病变进展。说明免疫抑制剂对IPF是无效的[40]。动物实验也证明了纤维化的产生不一定需要炎症反应的伴随[41]。

肺组织的多数细胞成分都成为了研究的内容。虽然IPF中细胞成分的结构和功能异常出现在多个环节，但上皮细胞和成纤维细胞无疑是关注的焦点。相比成纤维细胞，上皮细胞的重要性在于它不仅是间质中成纤维细胞和TGF-β1的重要来源，更是各种环境因素作用的起点。反之，成纤维细胞由于与外界环境相对隔离，且无逆向影响上皮的实验室依据，因此更符合效应细胞而非始动细胞的地位。

就上皮细胞中发生的相关事件(EMT等)而言，多为对现象的阐述而非探究其根本原因。IPF中上皮活化的原因是一种至今不明的肺泡上皮细胞损伤，而这使上皮细胞获得了一种不易受外界因素调控的、相对自主的生物学行为。在非肿瘤性的因素中，能以这种方式改变细胞的生物学行为的，无疑包括病毒，因为它能完整地提供从病因到病理表现在内的所有解释。但是，寻找病毒在上皮细胞中存在的依据，还有相当的难度。不过，已经发现的凋亡和内质网应激等现象，已经朝着解释上皮细胞的生物学行为方面，迈出了重要的一步。

虽然并不能否认单个细胞因子或通路的研究对于理解IPF的发病机制和开发治疗药物具有重大意义[42]，但是，着眼于关键细胞成分的、更具有针对性的研究，有可能缩短解开IPF发病机制之谜的时间。

参 考 文 献

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