椎动脉发育不良与后循环缺血性卒中：从假说到发病机制

俞越，徐子奇，罗本燕

椎基底动脉系统是大脑后循环的主要供应来源，约1/4的卒中事件发生在后循环供血区[1-2]，其中部分类型预后差、死亡率高。椎动脉发育不良（vertebral artery hypoplasia，VAH）在临床工作中十分常见，在没有明显临床事件发生时，大多数临床工作者将其视为先天变异或是缺乏临床意义的发现，但近期越来越多的研究发现VAH与后循环缺血性卒中（posterior circulation ischemic stroke，PCI）密切相关。本文对VAH与PCI之间的关系以及潜在的发病机制进行综述，以期为PCI的科学预防和临床治疗提供参考。

1 VAH概述

椎动脉通常由锁骨下动脉发出，左右各一，沿前斜角肌内侧上行，穿过6个颈椎横突孔，过枕骨大孔，在脑桥及延髓交界处汇合成一条基底动脉。两侧椎动脉管腔直径大小存在差异十分常见，据报道人群中只有约25%两侧椎动脉管径大小相当，约50%为左侧优势[3]。

VAH作为一种先天性的血管变异最早在19世纪被人们所认识[4]，最近越来越受关注。目前比较公认的VAH的定义为：椎动脉直径≤2 mm，或两侧椎动脉直径比≤1∶1.7[5-9]，或多普勒超声提示椎动脉血流量≤40 ml/min[10-12]。值得一提的是，超声研究发现，2.2 mm是椎动脉直径的截点[13]。一侧椎动脉直径＜2.2 mm会带来明显的血流动力学改变，包括同侧血流阻力指数的显著升高，两侧椎动脉管径和血流量差异的增大[13]。尽管在临床工作中十分常见，但VAH的发病率仍不清楚。由于不同的纳入人群、测量工具和方法的差异以及定义上的区别，文献报道VAH的发生率波动在1.9%～26.5%[5-7，13]。国内的研究中，Hu等采用对比剂增强磁共振血管成像（contrast enchanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）和计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）评价VAH，并将VAH定义为椎动脉直径＜2 mm同时在影像上表现为全程纤细或缺如，结果显示缺血性卒中患者中合并VAH的比例为10.8%[8]；采用MRA测量椎动脉直径并有着相同VAH诊断标准的Chuang等的研究显示，缺血性卒中患者中合并VAH的比例为11.51%[5]；另一项对健康人群的调查显示合并VAH的比例大约为11.6%[13]。VAH多发生在右侧椎动脉，双侧VAH相对少见[5-9，14-15]，合并VAH的男性患者被认为更容易发生PCI[8，14]。

2 VAH是PCI的危险因素

脑血管有着强大的代偿机制，通过Willis环、颈部侧支、对侧椎动脉高灌注、前循环补偿等方式，使得VAH常常没有严重的临床表现，但是代偿能力是有限的，一旦耗竭就会导致卒中的发生[15]。个例报道中，人们发现VAH可能与PCI存在关联，并由此提出了VAH是PCI危险因素的假说[16-17]。随后，一些大样本的队列研究证实了这一假说。西方人群中，Perren等连续入组了725例新发成年缺血性卒中患者，其中247例发生在后循环，同时采用彩色多普勒超声评估VAH。结果显示PCI患者合并VAH的比例（13%）较其他部位（4.6%）显著升高（P＜0.001），而其他卒中相关危险因素（高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟）无显著性差异，提示VAH是PCI的危险因素[7]。亚裔人群中，Hu等回顾性分析了841例缺血性卒中患者，其中230例为PCI患者。PCI患者合并VAH的比例（17%）较前循环（8.5%）显著升高（P＜0.001），纳入了年龄、性别、既往史、家族史、生活习惯、VAH、后循环狭窄（椎动脉、基底动脉或大脑后动脉狭窄＞50%）等危险因素的多元Logistic回归提示VAH是PCI的一个独立危险因素[8]。另外一项来自韩国的研究主要采用三维时间飞跃法磁共振血管成像（three-dimensional timeof-flight magnetic resonance angiography，3D-TOF-MRA）联合CE-MRA诊断VAH，研究纳入了529例新发缺血性卒中患者和313例健康受试者。结果发现PCI患者合并VAH的比例（45.6%）较前循环缺血性卒中患者（27.1%）及健康对照组（26.5%）均显著升高（P＜0.001），提示VAH可能与PCI的发生正相关[6]。

不仅如此，不对称的椎动脉与后循环梗死发生的区域也存在显著关联。Hong等在除外心源性栓塞、其他原因和不明原因梗死后，回顾了91例脑桥或小脑后下动脉（posterior inferior cerebellar artery，PICA）供血区域梗死患者的CTA结果，发现72%的PICA支配区域的梗死发生在非优势椎动脉同侧，83.5%存在优势椎动脉患者的基底动脉凸向非优势侧，而72.3%的脑桥梗死发生在基底动脉移位的对侧[18]。有着相似入组标准的Park等的研究也发现延髓外侧梗死与PICA供血区域梗死多发生在发育不良椎动脉的同侧[6]。但Perren等的研究则发现，单侧PICA供血区域的梗死多发生发育不良椎动脉的对侧[7]。出现上述结论可能由于Hong等对椎动脉优势的定义为存在直径差异或椎动脉以更加直线的方式汇入基底动脉，并且只保留了病因考虑为大动脉粥样硬化和小血管病变的患者[18]。而Perren等则是通过VAH（超声下提示椎动脉直径≤2.5 mm或两侧椎动脉直径之比≤1∶1.7并且同侧血流阻力指数≥0.85）区分两侧椎动脉，并且除外了椎动脉有狭窄、闭塞或者动脉粥样硬化的患者[7]。由此导致的不同发病机制在各自研究对象中所占比例不同，可能是得出截然相反结论的原因。

3 VAH在PCI发病机制中的作用

3.1 动脉粥样硬化和血栓形成：低灌注的客观存在 临床上，发育不良的椎动脉常常合并有狭窄或闭塞[19]。较细管径伴随的血流动力学、剪应力的改变以及血压、血液成分等其他危险因素的共同作用，被认为是发育不良侧椎动脉较对侧更易发生动脉粥样硬化和血栓形成的原因[20]。尽管对VAH的定义不同，数个采用多普勒超声的研究就VAH导致的血流动力学改变得出了一致的结论，即发育不良侧椎动脉内血流的净流量较正常对照显著下降[5，7，11]。Kohei等通过超声评价椎动脉的CO2反应性发现VAH伴随的低流量使得血流的动态调节功能下降[12]。Kolja等运用计算机断层扫描（computed tomography，CT）灌注成像的方法发现，在不合并卒中及其他血管变异的146例VAH患者中，≤42.4%存在发育不良的椎动脉同侧PICA供血区域的相对低灌注，而在无VAH患者中该比例仅为7.6%[9]。尽管这种客观存在的低灌注是否增加合并VAH的健康人群远期PCI的发生率尚不明确，但低灌注及其伴随的微栓子清除障碍为VAH在PCI发病机制中的作用提供了一种比较合理的假说。

3.2 近心端栓子脱落：栓塞路径开放？ Caplan等统计发现，在椎动脉供血区发生的卒中，心源性栓塞和动脉-动脉栓塞是两种最常见的发病机制[19]。在除外椎动脉本身病变（动脉粥样硬化、狭窄、闭塞）后，Perren等的研究表明，在PCI合并VAH的患者中，来自近心端的栓塞仍然是主要的发病机制[7]。有着相似入组标准的Andrea等的研究则根据病灶的形态学特征将合并VAH的PCI患者主要分成两类：血运重构（主要根据下述Hong等的假说）与栓塞路径开放，两组各占了50%左右。尽管样本量较小，Andrea等发现在所有10例发病机制考虑栓塞的患者中，8例发生在优势椎动脉侧，而另外2例为双侧VAH[15]。优势侧椎动脉相对发育不良侧更大的直径以及代偿性增加的血流量为栓塞路径开放的假说提供了依据，同时该假说也为梗死呈现的区域性分布提供了一种可能的解释。

3.3 基底动脉延长扩张：形态本身同样重要？ 基底动脉的扩张、延长、扭曲或成角被定义为椎基底动脉延长扩张（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）。文献报道人群中0.06%～5.8%存在颅内动脉延长扩张（卒中患者中则高达12%）[21]，而椎基底动脉系统是颅内动脉延长扩张最容易累及的部分[22]。Vasovi等[23]在对216具不同年龄段不同原因死亡的尸体解剖后发现VBD发生率为6.48%，而其中约70%椎动脉和基底动脉同时受累，提示VAH与椎基底动脉形态异常可能存在联系。Hong等发现双侧椎动脉直径差异是中-重度基底动脉弯曲唯一独立危险因素，并推测椎动脉汇合处先天性的不对称血流造成的不对称的血管壁压力、移位和延长扩张可能是基底动脉迂曲的原因之一[18]。而这同时也为粥样硬化斑块形成、动脉瘤的产生或血管闭塞创造了条件。改变的壁面剪应力可能引起内皮损伤导致局部血栓形成、脑桥穿支动脉扭转或非优势侧椎动脉血流下降继而引起脑梗死[18]。Andrea等的研究同样支持这一假说[15]。独特的解剖特点使得VAH导致的血流动力学改变在椎动脉汇合处起到“重构”的作用，这种“重构”本身即可能是PCI发生的重要原因，同时“重构”又加剧了该处血流动力学环境的复杂性，两者相互作用，在PCI的发病过程也可能起着举足轻重的作用。

尽管众多的研究证实VAH是PCI的危险因素，并与短暂性脑缺血发作[24]、偏头痛[25]、夹层[26-27]等密切相关，但对于无症状的VAH患者是否需要积极干预以及如何干预仍然缺乏相应的循证医学证据。鉴于目前临床常用的影像学手段（经颅多普勒超声、数字减影血管造影、CTA、MRA等）并不能很好地反映管壁的性质，血管解剖结构的先天变异应首先与后天形成相鉴别，如血管发育不良与继发狭窄、缺如与闭塞等。高分辨磁共振成像的应用可以帮助对VAH的鉴别诊断以及理解VAH在PCI发病机制中的作用[28]。

综上所述，VAH是临床常见椎基底动脉系统解剖变异，VAH是PCI的危险因素，并与之存在区域性关联。VAH在PCI的发病机制中起到重要作用。需要更多的研究继续探讨VAH在PCI发生发展的作用，为临床筛选高危患者、制订防治决策提供依据。

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【点睛】

本文综述了椎动脉发育不良的研究现状及其与后循环缺血性卒中之间的关系，并从低灌注、栓塞和血管形态的角度分析了椎动脉发育不良在后循环缺血性卒中发病机制中的作用。