从ESMO共识看结直肠癌肝转移的治疗策略

王锡山

随着肿瘤治疗的日益规范化，基于循证医学证据的临床治疗指南成为医生决策的利器，能够确保患者获得合理、科学的治疗，从而提高生活质量，改善患者的预后[1]。欧洲肿瘤内科学会(european society for medical oncology，ESMO)诊疗共识作为指导结直肠癌治疗的重要依据，在世界范围内被广泛应用，本文针对结直肠癌肝转移患者的治疗策略，对ESMO共识进行分析和探讨，以飨读者。

一、结直肠癌肝转移的流行病学及治疗现状

《2012年中国肿瘤登记年报》显示，结直肠癌占全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率的第3位、死亡率第4位，中国人口发病率和死亡率分别为14.21例/10万和6.15例/10万，在沿海大中城市已成为消化道最常见的新发恶性肿瘤[2]。在初诊时，大约20%～25%的患者已经出现转移，即使接受了根治性治疗的患者，最终也有约1/3出现复发转移，是结直肠癌患者死亡的主要原因[3]。

肝转移灶完整切除是结直肠癌肝转移获得潜在治愈的唯一机会。未经手术治疗的结直肠癌肝转移患者5年生存率仅为0.5%，而初始即可手术完全切除，或经过转化治疗而获得手术切除机会的患者，5年无病生存率可达到30%～50%。然而，仅15%～20%的患者在确诊时可接受根治性切除，绝大部分患者因各种原因不能手术切除[4]。转化治疗可使10%～30%初始不可切除的结直肠癌肝转移患者转为可切除，对提高结直肠癌肝转移患者手术切除率、延长生存期和改善预后具有重要意义[5]。

随着肝脏外科手术技术、影像学技术和围手术期支持的进展。结直肠癌肝转移的可切除标准发生了很大变化，在维持足够残余肝脏体积的前提下，达到R0切除即可，现阶段适合肝切除的患者己由原来的10%～20%扩大至30%[6]。肝脏转移灶是否属于初始可切除范畴的，需要多学科治疗协作组根据以下因素决定，包括全身状态、肝功能、肝转移灶切除的可能性以及肝外转移的可切除性等。

二、ESMO对转移性结直肠癌患者的分组

传统的TNM分期并不能准确地指导结直肠癌肝转移治疗，ESMO根据转移瘤位置、生长速度、患者年龄、治疗耐受性等因素，转移性结直肠癌患者被分别归入4个临床分组，根据分组的不同，共识给出了不同的治疗意见[7]。第0组指转移瘤局限于肝和(或)肺，明确可以R0切除，第1组指肝和(或)肺转移灶初始难以达到R0切除，但经过化疗联合靶向治疗可能R0切除，第2组指多发转移瘤无法手术切除，而且肿瘤进展迅速，出现或存在肿瘤相关症状，第3组指多发转移无法手术切除，起始无症状，病灶相对惰性。

对1组的患者进行转化治疗使其变为0组范畴从而获得长期生存的可能，但是很多结直肠癌肝转移患者在转化治疗后仍不能达到接受根治性手术的标准，而需将治疗目标转为延长生存和维持较好的生活质量。

三、可切除肝转移患者的治疗

对于初始可切除的患者(第0组)，标准治疗是先接受FOLFOX方案的围手术期化疗，同时应通过影像学手段密切的随诊，以避免术前化疗中的肿瘤消失。ESMO指出，对于未接受围手术期化疗的肝转移灶R0切除患者，术后可进行6个月的辅助化疗。目前对于术后辅助化疗及其药物选择仍缺乏有力证据，最近发表于LancetOncology的一项研究表明，与单纯化疗组的受试者相比，联合治疗组的受试者的无进展生存期显著缩短，前者为20.5月，后者为14.1月，HR为1.48，两组差异具有显著统计学意义，提示在可切除结直肠癌肝转移的K-ras基因野生型患者中，如在化疗的基础上联合西妥昔单抗和手术治疗，会导致无进展生存期缩短[8]。

对于第0组的患者，争议之处在于是否需要术前新辅助治疗，新辅助化疗的优势在于使肝转移瘤缩小，减少肝转移切除范围，提高R0切除率，筛选出病灶进展明显且化疗不敏感的患者，避免不必要的手术，还可为药物敏感性试验。ESMO对可切除肝转移患者的意见是，具备以下1个以上复发高危因素，则推荐进行新辅助化疗：(1)多个转移灶；(2)转移灶直径≥5 cm；(3)原发肿瘤淋巴结阳性；(4)原发肿瘤切除至出现肝脏转移的时间小于12个月；(5)癌胚抗原(CEA)值升高。EORTC-40983研究筛选出364例潜在可切除的结直肠癌肝转移患者(肝转移灶数量1～4个，无肝外转移)，比较单独手术与接受围手术期化疗患者的无进展生存期。结果显示，在接受肝转移切除手术的患者中，围手术期化疗组术后3年无进展生存期较单独手术组提高了9.2%(42.4%对33.2%，P=0.025)，表明围手术期化疗能够为可切除的结直肠癌肝转移患者带来益处，但化疗联合手术组对比单独手术组，增加了术后并发症的发生率[9]。

新辅助化疗的潜在风险在于化疗造成的肝损害会增加肝切除术后的合并症的发生，如化疗无效，造成肿瘤进展，会使患者失去手术切除的机会，另外若化疗后肝转移病灶消失，手术可能达不到R0切除[10]。如何规避新辅助化疗对手术的影响是外科医生需要关注的问题，目前，术前化疗到底应进行多少周期尚无定论。目前的证据表明，术前化疗大于6个周期的患者，术后并发症发生率显著高于术前化疗小于6个周期的患者；接受术前化疗的患者，术后并发症发生率显著高于未接受化疗的患者[11]。

因此，对于具有复发高危因素的肝转移灶可切除患者，可先给予2～3个月(4～6个周期)新辅助化疗后再手术切除，制定合理的化疗与手术间歇时间，在4周期内及时复查，对于化疗效果较好、病灶迅速减小的患者应尽快行手术切除，以减少并发症的发生，避免继续化疗导致病灶消失。在没有高危因素的情况下，推荐手术直接切除。尤其单发、直径小于2 cm的肿瘤，为避免上述情况发生而贻误手术，可采用先手术然后辅助化疗的治疗方案。

四、不可切除肝转移患者的治疗

大多数结直肠癌肝转移患者并不能够行肝转移灶切除手术。近年来，各种细胞毒药物和靶向药物的应用，可使部分初始不可切除的肝脏转移灶转化成为可切除病灶，转化性治疗的目的是获得最佳反应率，而不是获得最大反应率。故应该在转移灶消失前进行切除，避免完全缓解(CR)发生，术前转化性化疗应选择高效化疗方案，并尽量缩短疗程[12]。

转化性治疗使用的药物主要包括两大类，第一类是细胞毒药物，包括5-FU(氟尿嘧啶)、伊立替康、奥沙利铂等，以此为基础的FOLFOX和FOLFIRI等化疗方案。第二类是靶向药物，主要是西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐珠单抗等。选择靶向药物的过程中，肿瘤的生物标记物状态会对部分药物的作用产生影响。目前，仅有K-ras基因的疗效预测价值被证实，K-ras基因突变排除了对EGFR单抗治疗的有效性，ESMO推荐应早期确定K-ras基因状态以为后续治疗方案的选择提供依据。尚未发现预测贝伐珠单抗疗效的生物标记物，无论肿瘤组织属K-ras基因突变型还是野生型，患者均可从贝伐珠单抗治疗中获益。在肿瘤K-ras基因野生型患者中，使用基于西妥昔单抗的双药化疗方案，在诱导肿瘤缩小继而手术切除方面具有明显优势。而对于肿瘤K-ras基因突变型以及无法使用抗EGFR单抗的患者，考虑使用联合贝伐珠单抗的两药或三药化疗方案。

化疗与手术之间的时机选择是患者获得最佳疗效的关键因素之一，因为术前化疗时间越长、方案越多，术后患者存活率越低，也增加肝毒性及手术并发症的发生。因此，需要多学科治疗协作组讨论来决定最佳治疗的时间窗，即一旦转移灶转化为可切除就应该立即手术[13]。

五、结语

对于结直肠癌肝转移的患者在初始决定治疗方案时，需要根据共识制定最佳治疗策略，而最佳治疗决策的选择，应该基于对患者病情客观、准确、详实的评估，通过多学科协作治疗组，在和患者充分沟通和告知各方案的疗效基础上形成最终决定。在临床治疗的过程中，还应该根据患者的具体情况和医生的临床经验进行适当的调整，及时评估和修订治疗方案。

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