结直肠癌肝转移综合治疗进展

朱德祥 许剑民

超过半数的结直肠癌患者在确诊时或原发灶切除后发现了肝转移，手术目前是唯一能治愈肝转移的手段，而绝大多数肝转移灶无法获得根治性切除，因此结直肠癌肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因之一[1]。近年来，在结直肠癌肝转移的诊疗方面发展迅速，改善了患者的预后。

一、多学科团队综合治疗和分组别治疗逐渐成为规范

随着对恶性肿瘤诊疗过程的逐步认识，传统的单一学科诊疗模式已转变为多学科共同参与的综合治疗模式[2]。多学科团队通过对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，针对不同的治疗目标，将患者分为4个不同组别[3]。(1)组0患者：其肝转移灶完全可以达到R0切除，这类患者的治疗目的就是使其获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或辅助治疗，以降低手术后复发的风险。(2)组1患者：其肝转移无法切除，但经过一定的治疗有望达到R0切除，且全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗。这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗。(3)组2患者：其肝转移灶可能始终无法切除，同时又快速进展并伴有相关症状，但全身情况允许接受较高强度的治疗。这类患者的治疗目的是尽快缩小瘤体，控制疾病进展，应该采用较为积极的联合治疗。(4)组3患者：其肝转移可能始终无法切除，并无症状或快速进展风险，或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗。其治疗目的是阻止疾病的进一步进展，应予维持治疗，制定低强度、低毒性的治疗方案。通过对于患者的分组，明确各组不同的治疗目的，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案。

二、对可切除肠癌肝转移患者实施围手术期化疗

对于最初可以切除的患者而言，术后辅助化疗或围手术期化疗，与单纯手术相比，都可以改善患者的生存[4]。EORTC 40983试验结果显示围手术期化疗可使接受手术患者的3年无进展生存率增加9.2%(33.2% VS.42.4%,P=0.025)，但同时可逆性术后并发症发生也有增加(16% VS.25%,P=0.04)，因此认为围手术期化疗联合手术可以改善可切除患者的无进展生存[5]。但是，围手术期化疗是否需要加用靶向药物，目前尚无定论。最新一项多中心随机临床研究结果显示在可接受手术治疗的结直肠癌肝转移且KRAS基因为野生型的患者中，与单纯化疗组的受试者相比，化疗联合西妥昔单抗组患者的无进展生存期显著缩短(20.5月VS.14.1月,P<0.05)，因此在目前不建议在这类患者中应用西妥昔单抗治疗[6]。另外，来自LiverMetSurvey多中心数据库的生存数据显示在可切除的肠癌肝转移患者中，围手术期在标准化疗的基础上加用贝伐珠单抗并没有改善患者3年总体生存(76.4%VS.79.8%,P=0.334)或无疾病生存(7.4% VS.7.9%,P=0.082)[7]。

术前新辅助化疗有提高肝转移灶完整切除率，缩小肝切除术的范围，治疗微转移灶，提供化疗方案敏感性测试，识别进展期疾病，节省无效治疗，延长无进展生存等作用。一项包括23个研究的系统综述表明，患者实施术前新辅助化疗后客观放射学缓解率为64%，而病理方面完全和部分缓解率分别为9%和36%，共有41%的患者在新辅助化疗期间疾病稳定或有进展，而所有患者的无病和总体中位生存时间分别为21个月和46个月，由此认为在可切除转移的患者中，对新辅助化疗的客观缓解可改善无病生存[8]。因此，一个包括21位肝外科和肿瘤科专家组成的结直肠癌领域国际团队回顾以往有效的文献，达成共识，在大多数结直肠癌肝转移患者中，无论肝转移灶最初能否切除，都应先实施化疗[9]。

但是也有研究不支持在可切除的患者中实施术前新辅助化疗。Adam等[10]分析来自多中心的1471例异时性单个可切除肝转移患者，显示术前新辅助化疗组术后并发症发生率明显升高，而单因素分析显示，术前新辅助化疗不影响患者的总体生存和无瘤生存，进一步根据肝转移是否小于5 cm将患者分为两组，术前新辅助化疗在每组中均不影响总体生存和无瘤生存情况，因此认为该类患者的生存并不能从术前新辅助化疗中获益。此外，术前新辅助化疗会造成肝脏损伤，从而增加肝切除术后并发症的发生。还有一部分患者在接受新辅助治疗后，肝转移灶在影像学上消失，但这种完全临床反应并不意味着完全病理反应，这类患者仍需手术切除，而术中无法精确定位，从而导致患者错失了手术切除的最佳时机，因此对这类患者应密切监测，在转移灶消失前接受手术[11]。

三、选择高效化疗方案进行转化性治疗

近些年，用各种细胞毒药物或靶向药物等使不可切除的肝转移病灶缩小，转化为可切除，继而能行手术，从而获得治愈的可能，这就是转化性治疗。转化性治疗的目的是获得最佳反应率。转化性化疗应选择高效化疗方案，并尽量缩短疗程。

一项包括4项的随机对照研究，纳入484例KRAS基因为野生型最初不可切的转移性结直肠癌患者的荟萃分析显示，与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗或帕尼单抗可显著增加总体反应率(RR 1.67,P=0.0001)，R0切除率从11%增加至18%(RR 1.59，P=0.04)，无进展生存也显著延长(RR 0.68,P=0.002)，而总体生存无明显改善(P=0.42)[12]。2013年欧洲肿瘤大会展示的一篇关于化疗加西妥昔单抗用于转化性治疗的荟萃分析，共纳入4项仅有肝转移的肠癌患者随机对照研究，结果发现加用西妥昔单抗组的R0切除率在其中3项研究中明显升高(CRYSTAL研究，5.6% VS.13.2%;OPUS研究，4.3% VS.16.0%;NCT01564810研究，7.4% VS.25.7%),但在剩下的1项研究中无明显差别(COIN研究，13.2% VS.14.9%)[13]。因此，KRAS基因为野生型的患者推荐西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案治疗，其中5-氟尿嘧啶应持续给药。

一项包括244位患者的随机对照研究显示，FOLFOXIRI组患者的反应率(66% VS.41%，P=0.0002)和转化性R0切除率(15% VS.6%，P=0.033)均较FOLFIRI组患者明显升高，无进展生存(9.8 VS.6.9月，P=0.0006)和总体生存(22.6 VS.16.7月，P=0.032)也明显改善，但化疗毒性明显增加，一般仅适合于年轻、身体状况好的少部分患者[14]。还有系统综述表明化疗联合贝伐珠单抗，较单纯化疗，明显改善肿瘤反应率，从而改善转移性结直肠癌患者的生存[15]。因此，KRAS基因为突变型的患者，考虑贝伐珠单抗联合两药化疗或三药化疗方案。

此外，在行转化性治疗时，要求肿瘤内科和外科专家密切合作来决定最佳治疗的时间窗，即一旦转移灶转化为可切除就应该马上手术[16]。

四、肝转移灶不可切除的患者，是否切除原发灶仍存在争议

对于肝转移灶不可切除的患者，如果结直肠癌原发灶伴有出血或梗阻等症状，则应选择切除原发灶或放置支架缓解梗阻，再予以后续的全身治疗。如果结直肠癌原发灶没有任何症状，究竟是直接化疗还是姑息手术切除原发灶，目前仍存在较大争议。

Poultsides等[17]前瞻性研究233位原发灶不可切除的结直肠癌同时性转移患者，接受奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗作为一线治疗，结果只有16位患者(7%)因原发肿瘤梗阻或者穿孔需要行急诊手术，10位患者(4%)因原发肿瘤相关的症状需要支架或放疗等非手术干预，最终有47人实施择期原发灶和转移灶根治性切除手术，8人在放置肝动脉灌注泵前先行切除原发灶，患者总体的中位生存期为18个月，因此认为对于原发灶既无梗阻也无出血的转移性结直肠癌患者最合适的治疗方式是化疗，而无需切除原发病灶。有综述认为随着化疗药物和靶向药物的联合使用将可以很好地控制肠道原发病灶，因而不会因为原发灶出现症状而需要手术切除[18]。

但是，另有一些研究支持先手术切除肠道原发灶。一组920例IV期结直肠癌患者的十年随访研究发现，原发灶切除组患者中位总体生存期14.5个月，明显高于原发灶未切除患者的5.83个月(P<0.005)，多因素分析也显示原发灶接受手术切除是影响总体生存的独立预测因素，而高龄、原发灶固定和伴有淋巴结转移也是预后不佳的因素[19]。一项包括8个回顾性研究共1062名患者的荟萃分析表明对于无症状或轻度症状的肝转移灶不可切除的结直肠癌转移患者，切除原发灶可以延长患者6.0个月的生存(P<0.001)，而单纯化疗患者有7.3倍的可能发生源于原发灶的并发症(P=0.008)[20]。还有一项纳入21个研究的系统综述发现，大多研究显示患者可以从原发灶姑息切除生存获益，多因素分析也显示肿瘤负荷和患者身体状态是主要的独立预后因素[21]。但是，上述研究均为回顾性分析，且两组患者的选择方面可能存在偏倚，一般身体状态和肿瘤情况较好的患者接受手术，所以对上述结果的解释要慎重，仍需要前瞻性、随机对照研究评估原发灶手术的价值。

五、展望

对于肝转移灶不可切除的患者，需要经过多学科团队讨论，采用全身化疗、消融毁损术、肝动脉灌注化疗等方法改善患者预后。但是，究竟哪种治疗手段首选，目前临床上还无定论。现有资料表明单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。一项包括18个研究的综述结果表明射频消融可以明显改善患者的无进展生存，而总体生存方面没有定论[22]。此外，与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率，而且一项回顾性大规模研究报道微波消融的主要并发症发生率仅为2.6%[23]。

一项比较肝动脉灌注氟尿嘧啶和全身化疗在不可切除结直肠癌肝转移中疗效的随机对照试验，发现单独使用肝动脉灌注化疗有更高的肿瘤反应率(42.9% VS.18.4%,P<0.0001)，但是在中位总体生存方面无明显优势(15.9个月 VS.12.4个月，P=0.24)，因此认为目前临床数据不支持在该类患者中单独使用氟尿嘧啶进行肝动脉灌注化疗[24]。还有综述认为肝动脉灌注化疗合并或不合并全身化疗，与全身化疗相比，在不可切除的转移性结直肠癌患者中伴有更高的肿瘤反应率，且肝转移灶无进展生存时间延长，但是在总体生存方面有无优势没有明确定论[25]。近些年，新出现一些局部治疗方法，比如，选择性内放疗、药物洗脱珠的动脉灌注化疗等，关于这些治疗的研究，其结果显示可以在一定程度上改善患者的生存[26]。

综上所述，在结直肠癌肝转移的诊疗领域发展迅速，国内外临床研究层出不穷，这需要我们在临床工作中不断学习实践，提高诊疗水平，实施个体化治疗，从而改善患者生存质量、延长生存时间。

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