肥大细胞表面受体在变应性鼻炎中的作用△

王书敬 赵长青

肥大细胞表面受体在变应性鼻炎中的作用△

王书敬 赵长青

变应性鼻炎（AR）是机体接触变应原后发生在鼻黏膜的非感染性炎性反应，肥大细胞（MC）浸润在其发病过程中起着重要作用。新近发现的MC表面受体白介素33受体（IL-33R）、胸腺基质淋巴细胞生成素受体（TSLPR）和Toll样受体4（TLR4）可以促使MC产生Th2相关效应因子，促发且维持Th2偏向，加重AR的免疫炎性反应，是研究和治疗AR潜在的靶点。本文将对上述受体的结构、表达、功能、相应配体、信号转导及其在AR中的作用进行简要概述。

变应性鼻炎； 肥大细胞； 受体

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是机体接触变应原后主要由免疫球蛋白E（immunoglobin E，IgE）介导的鼻黏膜非感染性炎性反应。目前认为AR的发病过程包括免疫学致敏和临床致敏2个阶段。机体初次接触变应原时，抗原呈递细胞摄取加工信息，通过活化T细胞启动特异性免疫应答，促进B细胞产生IgE并与肥大细胞（mast cell，MC）表面的FcεRI结合，完成免疫学致敏过程。再次接触变应原时，机体启动临床致敏过程：MC脱颗粒释放组胺、5羟色胺、类胰蛋白酶等生物活性物质，直接引起AR的速发相症状。同时，MC表面还有其他受体在AR过程中发挥作用（表1），这些受体激活MC后产生不同于IgE介导的免疫性脱颗粒的迟发反应。其中，白介素33受体（IL-33 receptor，IL-33R）、胸腺基质淋巴细胞生成素受体（thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR）和Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）可诱发MC释放Th2相关效应因子（如IL-4、IL-5、IL-13），促使Th0向Th2方向分化，引起Th1/Th2细胞免疫失衡。该过程中释放的Th2相关效应因子将加重AR中以嗜酸性粒细胞（Eosinophil，Eos）浸润为主的慢性炎性反应。本文通过介绍上述受体的结构、表达、功能、对应配体及信号转导通路，旨在初步探讨其在AR中的作用。

1 IL-33R

IL-33R又名ST2，其结构与IL-1类受体（IL-1R、IL-18R）类似，胞外部分含有3个Ig样结构域，胞内部分包含1个Toll受体样结构域［1］。IL-33R广泛表达于Th2细胞、MC、Eos、嗜碱性粒细胞（basophil，Bas）、树突细胞（dendrite cell，DC）等免疫细胞中，上述细胞经IL-33R激活后可分泌多种细胞因子。IL-33R与IL-1受体辅助蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP）结合组成异二聚体后，招募下游的衔接蛋白髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88），激活信号分子IL-1受体相关激酶（IL-1R-associated kinase，IRAK）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）最终活化核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）［2］。

IL-33是IL-33R的唯一配体，可由非免疫细胞（成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞）及免疫细胞（DC、MC、巨噬细胞）产生。气道炎症过程中，变应原刺激上皮细胞引起细胞损伤并释放大量的IL-33。MC通过IL-33R识别环境中的IL-33并与之结合，在活化NF-κB的同时转录多种促炎基因并合成相应细胞因子（如IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α、MCP-1、PGD2、GM-CSF）及趋化因子（如CCL1、CCL2、CCL3、CCL17、CCL22、CXCL8）［3-5］。这些因子同MC释放的脂质介质一起引发中性粒细胞募集、DC活化与迁移、Th0细胞分化等基础性炎性反应［6］。其中，由Th0细胞分化而成的Th2细胞及其释放的Th2相关效应因子（IL-4、IL-5、IL-13）将加剧AR发病过程中IgE介导的变态反应及以Eos浸润为主的炎性反应［7］。Haenuki等［8］的研究发现AR小鼠的鼻黏膜中IL-33水平明显高于正常对照组。在实验条件下，使用IL-33拮抗剂可明显减轻鼠AR相关症状［9］。另外，血清学研究也显示AR患者IL-33水平明显增加［10］。以上均说明IL-33及其受体IL-33R参与了AR的疾病过程。

2 TSLPR

TSLPR属于造血细胞因子受体家族，其结构为I型细胞因子受体的异二聚体，由IL-7α亚单位和TSLPα链组成，其中TSLPα链是TSLPR的特异性亚单位［11］。TSLPR表达于B细胞、T细胞、MC、Eos及DC表面，但与其配体胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）亲和力非常低，只有在IL-7受体α链的作用下，TSLPR才可与TSLP形成高亲和力的受体复合物，并在激活Btk、Lyn及Tec激酶后诱导非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶6（protein-tyrosine phosphatase，nonreceptor-type 6，Ptpn6）

及11（protein-tyrosine phosphatase，nonreceptor-type 11，Ptpn11）等蛋白磷酸酶的磷酸化，完成信号转导过程［12］。

TSLP主要由上皮细胞、基质细胞生成，同时MC、DC也有生成TSLP的能力。AR中，变应原与鼻黏膜上皮细胞、MC接触后，分别通过β连环蛋白途径及caspase-1/NF-κB通路促使这2种细胞分泌TSLP［13-14］。TSLP又通过MC表面的TSLPR诱发MC释放IL-5、IL-13、GM-CSF［15］。其中，IL-5和IL-13作为Th2相关效应因子具有增强Eos介导的炎性反应和IgE介导的免疫反应的能力，而GM-CSF除可引起Eos炎性反应外还能够促进Th2细胞的致敏［14］。研究显示：AR患者鼻黏膜中TSLP表达增高，阻断TSLP后可减轻气道变应性炎症状况［16-17］。Zhu［18］和Mou等［16］的研究发现：AR患者鼻黏膜中的TSLP水平与症状严重程度存在相关性，提示TSLPR及其配体TSLP可以作为AR的潜在治疗靶点。

3 TLR4

TLR4是一种模式识别受体，属Toll样受体家族，是目前变应性疾病中研究较多的一种受体。TLR4与其他Toll样受体结构相似，其膜外区由富集亮氨酸的重复序列组成，胞质区则包含一段保守序列——TIR区域（Toll/interleukin-1 receptor domain）［19］。TLR4与配体脂多糖（lip polysaccharide，LPS）结合可激活信号通路MyD88和β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF），最终活化NF-κB［20］。TLR4几乎表达于所有的细胞系，在骨髓单核细胞中尤其多见。

实验条件下，用LPS刺激小鼠骨髓源性MC可引起多种细胞因子（如IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α）及趋化因子（CCL3、CXCL2）的分泌，但人MC只分泌TNF-α、CCL1及IL-5，且上述两过程均不伴MC脱颗粒［21］。目前人们普遍接受的是：在包括AR在内的气道高反应性疾病中，MC根据LPS剂量的高低分别发生不同的反应［22］。低剂量的LPS仅促使MC释放IL-1β、IL-6两种促炎因子；而高剂量的LPS通过TLR4与MC结合后，使MC高表达红系特异核蛋白转录因子GATA-1并大量转录Th2相关效应因子IL-4、IL-5、IL-13。IL-4作用于Th2细胞后，增加其表达的GATA-3进一步引起IL-5、IL-13的释放［23］。IL-4、IL-5、IL-13共同大量释放的结果即为放大以Eos浸润为主的气道炎性反应。

虽然关于TLR4表达水平与AR关系的研究较多，但结果各异。Fransson等［24］和Ekman等［25］发现AR患者鼻黏膜、外周血和骨髓中TLR4表达均增高；Lauriello等［26］却发现AR患者鼻黏膜TLR4的表达较正常人显著减少。采用TLR4兴奋剂CRX-675治疗AR的临床试验发现：兴奋TLR4仅可改善鼻黏膜充血状况［27］。因此，AR患者体内TLR4的表达水平是增加或是减少仍需进一步验证。此外，Hussein等［28］的研究证实TLR4基因的变异与AR的严重程度具有相关性。表1分别列举了与肥大细胞相关的表面受体及其功能。

AR主要靠药物治疗，其中抗组胺药及鼻用糖皮质激素发挥重要作用。虽然抗组胺药能够拮抗MC脱颗粒释放的组胺，鼻用糖皮质激素可抑制AR病程中存在的慢性炎性反应，但是这两种药物均未解决AR发病的源头——Th1/Th2细胞免疫失衡以及包括MC、Eos在内的多种免疫细胞浸润。本文所述的MC表面受体，即IL-33R、TSLPR及TLR4，能够促使MC产生Th2相关效应因子，促发且维持Th2细胞偏向、强化鼻黏膜的慢性炎性反应，故以其为靶点治疗AR有进一步探讨的意义。

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2013-04-23）

（本文编辑 杨美琴）

国家自然科学基金（81070767、81271059）；山西省归国留学基金（2010-56）

山西医科大学第二临床医学院耳鼻喉科 太原 030001

赵长青（Email：fahyj＠126.com）

现工作单位为河南大学淮河医院耳鼻喉科 开封 475000