恶性肿瘤时辰化疗临床运用研究进展

黄诗颖 综述，吴伟莉，金 风 审校

(贵阳医学院附属医院/贵州省肿瘤医院头颈肿瘤科，贵阳550001)

自从《Science》杂志将生物钟研究评为“可能改变人类对自然的认识，从而产生重大社会和经济效益的、有重大突破的研究领域”之后，生物钟的概念开始引入到临床及基础研究中发展并逐渐成为热点。肿瘤的时辰治疗在提高化疗耐受量，减轻毒副反应，提高疗效并改善患者生存质量等方面具有优越性，近年相关临床研究已证实。现就应用情况作一综述。

1 生物节律

1．1 机体的生物节律

生物节律是指生物体内的分子、细胞、器官、系统甚至行为等各种不同水平的生命活动按一定时间顺序发生节律性的变化。在环境变化中生物节律同步协调各种生理生化过程，从而使机体预测、适应、有效地应对环境变化。它确定了许多生理过程如体温、睡眠-觉醒周期、摄食行为、内分泌功能、肝肾功能及其余的具有节律的过程［1］。根据周期变化的长短又分为亚日节律(如月经周期)、近日节律(昼夜节律)和超日节律(如心动周期);他们的分类以大于28小时，20小时～28小时之间及小于20小时为界。其中24h昼夜节律是最普遍的生物节律。目前已证实，哺乳类动物有9个特异基因(per1、per2、per3、cry 1、cry 2、tim、bmal1、ckI)相互作用以调节细胞的昼夜活动，细胞周期的昼夜波动又反过来调节其它基因的转录和转录后程序，从而形成细胞生物学的24h周期变化，即“昼夜节律”［2］。

昼夜节律的形成主要依赖机体内的生物钟系统，该系统的调节中枢位于下丘脑基底部的视上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)。Mohawk 等［3-4］通过视神经通路的放射自显影追踪和中枢神经核团毁损的办法确定SCN为哺乳动物的昼夜节律中枢。24小时光照和黑暗是昼夜节律的主要协同因子。两者的交替所产生的主要环境信号通过作用于调节中枢，通过神经介质和松果体分泌褪黑素将外部光信息整合到体内，进而影响褪黑素的分泌以此来调节人体内的生理活动随24小时昼夜交替发生规律变化［2］。故光照是一个可通过激活per1、per2基因达到启动昼夜节律调节系统的正信号，从而影响细胞的代谢与增殖，使细胞生理功能呈现出24小时规律变化。

1．2 肿瘤发生发展的节律性

1.2.1 肿瘤细胞的节律性 正常的机体生理活动、细胞具有昼夜节律，肿瘤细胞的生长与昼夜节律也具有相关性。目前认为肿瘤细胞的发生发展与昼夜节律紊乱具有密切关系。昼夜节律紊乱的影响范围可从轻微的可逆的损害至严重的不可逆损害，影响机体各器官功能系统。相关机制研究很多，其中可能与神经内分泌系统异常后，肿瘤相关激素水平节律变化改变肿瘤生理活动及对肿瘤的免疫监视减弱有关。动物实验表明慢性时差综合征小鼠的白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等计数发生节律性变化［4］，从而加速肿瘤的恶性生长。Li［5］等的研究也证实上述观点:颠倒大鼠的昼夜节律，外周血白细胞减少48%，噬中性粒细胞的噬菌作用降低7%，血浆溶血素水平也显著下降，肿瘤生长速度明显加快，生存期缩短。另一项动物实验提示，损害下丘脑视上核扰乱小鼠休息-活动周期及体温节律，可明显改变血浆可的松浓度，肿瘤生长较对照组明显加速［6］。临床有关流行病学调查研究发现，长期轮班工作的护士患乳腺癌和结直肠癌的风险明显增高［7-8］，国外一些相关研究也发现上晚班的人患子宫内膜、前列腺癌及霍奇金淋巴瘤的风险明显增高［9-11］。长期夜间轮班、昼夜倒错、改变休息-活动周期，导致神经内分泌紊乱，免疫监视减弱，肿瘤加速生长。另外昼夜紊乱对肿瘤患者的预后也有影响，两个独立的研究证实昼夜紊乱对生存的影响:共有322例转移性结直肠癌患者，这些患者的生理活动由可记录活动变化的腕表连续记录72小时。这两次研究均发现约四分之一的病人昼夜节律紊乱，同时与中位生存期减少50%明显相关［12-13］。褪黑素是神经内分泌系统中研究最多的。褪黑素分泌具有夜间浓度高，白天浓度低的节律性特点。Blask等人研究发现，褪黑素夜间水平的降低可使理化因子诱发恶性肿瘤的发生率上升或使体内原有肿瘤生长加速［14］。上述研究表明，正常机体昼夜节律紊乱直接导致肿瘤组织细胞的发生发展。

1.2.2 肿瘤组织细胞及正常组织细胞昼夜节律的差异性 Granda等［15］研究发现荷乳腺癌的小鼠骨髓中Bcl-2基因表达具有昼夜节律，而在癌组织中未发现其表达昼夜差异性。Xian［16］等对荷人鼻咽癌的裸鼠肿瘤组织细胞与裸鼠骨髓细胞的细胞周期分布进行比较，发现肿瘤组织细胞与骨髓细胞周期分布具有明显不同的昼夜节律，S期细胞数在肿瘤组织上午10时达最高，骨髓细胞大约在下午14～16时达高峰。以DNA合成作为参数，正常组织如口腔黏膜高峰时相为20时、骨髓为14～16时等［17］;各种肿瘤细胞分裂增殖的节律性亦不同，如卵巢癌的高峰时相为11:00～15:00，乳腺癌为13:00～15:00，子宫颈癌为12:00，头颈部癌为10:00;直肠黏膜为7:00等;所以选择合适的化疗时间，使其避开正常组织的DNA合成高峰而选择肿瘤组织的DNA合成高峰给药，可以最大程度杀灭肿瘤细胞而保护正常组织，减少毒性，提高患者耐受性以获得更好的生活质量。

2 时辰药理

对于肿瘤的治疗，目的是在获得最佳疗效的同时最大限度地减轻毒副反应。机体的昼夜节律变化影响药物在体内的生物利用度、血药浓度、转运、代谢和排泄等过程以及药动学、药效学和毒性反应等。目前许多化疗药物已证实具有节律性。紫杉醇是一种有丝分裂抑制剂，用来治疗卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、皮肤癌及肺癌。这种药物的治疗目标是β微管蛋白，该蛋白显示出了稳定的节律性，且在小鼠昼夜节律周期中的光照初期达到高峰［18］。氟尿嘧啶主要作用于S期细胞，它的代谢相关酶有胸苷酸合成酶和二氢嘧啶脱氢酶。胸苷酸合成酶是胸苷三磷酸合成中的限速酶，其被抑制可干扰DNA的修复与合成，并在改变mRNA的表达和功能这些过程中都显示出了节律性［19-20］。同时无论在健康人体还是在癌症患者中，从午夜到早上10点二氢嘧啶脱氢酶活性较其他时间提高40%以上。因此这段时间内氟尿嘧啶的代谢速度也较其他时间段明显高。动物实验对明暗期同步化后的小鼠研究发现，二氢嘧啶脱氢酶最大活性表现在光照后第3小时即3HALO(Hours after light onset，HALO)，而最小活性表现在15HALO，波动幅度在3倍左右［21］。二氢嘧啶脱氢酶活性在光照早期达峰，而处于S期的骨髓细胞则在黑暗后期较高。这就提示了疗效和毒副作用存在着剂量时间关系，也提示参与药物代谢合成相关酶也影响着疗效和毒副作用并具有节律性。一项2009年的研究也显示［22］，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂Seliciclib可以破坏药物在肝脏中给药时间的分子钟。肝脏作为代谢器官，其节律性的改变影响着药物毒副作用的显现。

3 肿瘤时辰化疗的临床应用

根据人体正常组织、药物作用靶组织以及药物代谢动力学的昼夜变化规律及相互作用，选择在正常组织耐受性最佳而肿瘤组织最敏感的时间给药，可使正常组织受损率达到最低，肿瘤细胞杀伤率最高，从而达到高效低毒、改善患者生存治疗的目的。

3．1 头颈部癌

3.1.1 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)鼻咽癌在中国的发病率较高，占头颈部肿瘤发病率首位，是我国华南地区常见的恶性肿瘤之一［23］。对于局部晚期鼻咽癌公认的治疗手段是以放射治疗为主、化疗为辅的综合治疗。郭灵［24］等纳入30例晚期鼻咽癌，采用Melodie多通道编程输液泵进行电脑调控的正弦曲线形式时辰调节给药，他们得出结论:晚期鼻咽癌时辰调节化疗不良反应小，疗效明确。随后金风等［25］将60例鼻咽癌患者随机分成时辰化疗组及常规组，时辰组方案为(5-FU 750mg/m2，10pm～10am;DDP，80mg/m2，10am～10pm 给药，连用3天，14天重复)，2周期化疗后再行放疗。两组总有效率分别为96%、69%，且时辰组淋巴细胞CD8较化疗前显著下降，CD3、CD4则显著上升。该研究提示时辰化疗可减轻肿瘤对机体的免疫抑制而加强对肿瘤细胞的杀伤力，同时也降低了对淋巴系统非选择性的杀伤力。

国内相关研究［26-29］采用鼻咽癌时间调节化疗诱导加调强放疗，时间调节化疗能减轻骨髓及消化道不良反应，提高患者的耐受性，且不降低远期生存率。同样，相关动物实验也表明，多西紫杉醇时辰化疗对于裸小鼠鼻咽癌移植瘤有明显的抑瘤作用，且疗效、不良反应随不同时间给药而变化，7HALO最优，23HALO 最差［30］。

3.1.2 头颈部鳞癌 有关研究显示［31］，时辰诱导化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌有效率达83．9%，Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少为22．6%，无粒细胞减少性发热，故认为时辰化疗提高疗效的同时可减轻药物不良反应。李旭等［32］应用诱导及同步化疗加调强放疗治疗局部晚期喉癌，PF方案诱导化疗一周期后同步放化疗，化疗均采用时间调节方式给药，治疗期间口腔黏膜炎发生率较低，全组没有发生Ⅲ级以上恶心、呕吐等不良反应。

3．2 肺 癌

多西他赛作为紫杉醇类新型抗癌药对多种实体瘤显示出突出的疗效，尤其是乳腺癌和非小细胞肺癌等。王志东等［33］人对53例老年晚期非小细胞肺癌采取多西他赛单药时辰化疗，有效率32．1%，疾病控制率79．2%，不仅疗效好而且患者的生活质量明显提高。随后别俊等［34］的研究也得出同样结果:将70例非小细胞肺癌随机分为两组，时辰组36例，予多西他赛75mg/m2，静滴，第一天，4:00开始，静滴3小时，顺铂75mg/m2，静滴，第一天，10:00～22:00;常规组34例，多西他赛联合顺铂于10:00静滴，化疗至少两周期后评价近期疗效。结果显示:时辰组有效率(CR+PR)为58%(21/36)，常规化疗组有效率为(CR+PR)为34%(13/34)，两组有效率比较，差异有统计学意义(P＜0．05)。主要不良反应为血液学毒性及消化道毒性，时辰化疗组较常规化疗组低(P＜0．05)，两组疾病进展时间(TTP)及生存期比较，差异均无统计学意义(P＞0．05)。上述研究均显示多西他赛单药或联合用药时辰化疗疗效高于常规化疗，且不良反应明显小于常规化疗，提高了患者治疗的依从性。

3．3 乳腺癌

国内一项研究运用NP方案时辰化疗治疗乳腺癌，结果显示时辰化疗组总有效率为69．2%，常规化疗组总有效率为30．8%，时辰化疗组疗效优于常规化疗(P＜0．01)。主要毒副反应为血液学毒性及胃肠道反应，时辰化疗组均低于常规化疗组［35］。EORTC［36］时辰化疗中心从1999年至2004年收集了90例转移性乳腺癌病人进行NVB+5-Fu时辰化疗的多中心随机临床研究，治疗方案:NVB 30mg/m2，第1、6 天，分别于8 个不同时间点给药(0、3、6、9、12、15、18、21 点);5-Fu 850mg/m2，第 2～5 天，22:00～10:00时辰给药。该研究虽然没有得出最佳NVB给药时间避免严重毒性反应的时间剂量曲线关系，但一项结果显示在17:00时监测到Ⅲ～Ⅳ级的白细胞减少，90%可信时间宽度区间小于6小时这一结果与Filipski［37］等人所做的动物实验模型结果相对应，即高效低毒时间是光照后19h。同时该实验的研究思路及方法也为后来的时辰化疗临床研究设计提供了重要线索。

3．4 大肠癌

有数据显示，大肠癌是西方国家最常见的一种癌症［38］。大肠癌不同期别治疗方式也不同。无远处转移的患者外科手术干预仍是公认的治疗手段，同时辅助化疗可提高Ⅱ～Ⅲ期患者的生存［39］。而对Ⅳ期的患者主要是采用姑息治疗的方法［40］。这揭示了这种疾病的分子生物学研究可能会发现新的目标药物或方法来应对治疗效果差的常规化疗。国外有关文献［41］记录了 EORTC化疗中心对超过1 500例转移性大肠癌进行了多中心随机的5-Fu+LV+L-OHP方案时辰化疗，结果显示:时辰化疗组较常规化疗组客观有效率提高了50%，严重的黏膜炎减少了80%，外周神经病变降低了50%。国内刘旭［42］等通过利用谷胱甘肽(GSH)变化周期在不同时间运用FOLFOX方案进行化疗，实验组测定血浆GSH水平以及周期节律性，根据GSH高峰时相确定奥沙利铂给药时间，氟尿嘧啶22:00至次日10:00匀速给药，CF在氟尿嘧啶前给药;对照组按照常规治疗时间给药。结果显示结肠癌、直肠癌患者血浆GSH存在明显时间依赖性，其中59．62%患者具有明显的周期节律性;依据GSH节律性行时辰化疗可以降低奥沙利铂产生的毒性反应。乌麟等应用IFL方案时辰化疗也得出毒副反应小，患者耐受性好的结论［43］。上述研究表明，时辰化疗治疗大肠癌均可获得高效低毒的治疗效果。

3．5 肾癌

舒尼替尼已被批准作为治疗晚期肾癌的一线用药及用于胃肠间质瘤治疗后进展或不能耐受伊马替尼治疗的患者［44］。作为一种新型口服制剂，其作用机制是选择性多靶点络氨酸激酶抑制，从而达到抗肿瘤增殖和抗血管生成的作用。一项研究［45］纳入107例细胞因子难治性转移性肾癌，随机分为两组:一组每日一次早上给药;一组每日一次晚上给药。虽然该研究有些问题并没陈述明白，但作者指出严重的毒副反应如Ⅲ级腹泻及Ⅲ级中性粒细胞减少在早上给药的患者中并不频繁，早晚分别是9%vs 23%，6%vs 17%，4%vs 13%。类似的结果也在George［46］等研究中证实。

4 结语

应用肿瘤生物节律治疗，可以减少化疗的毒副反应，提高生活质量;国内学者［47］研究发现:时辰化疗组在认知和社会功能上得分显著高于对照组，差异有统计学意义(P值分别为0．025和0．013)，在含顺铂方案中，时辰组在消化道反应上明显低于对照组，在Ⅰ、Ⅱ期患者中，时辰组在情感、认知、社会、疲劳等以及总生活质量均优于对照组。他们认为，无论ECOG评分如何，时辰组患者化疗后生活质量均优于对照组。故时辰化疗也可同时增加化疗耐受量，提高患者依从性，可在同等剂量下获得高效低毒的治疗效果。根据昼夜节律进行的时辰化疗已表现出良好的疗效，值得进一步推广。但不同的个体、不同的肿瘤有自身的节律性，且昼夜节律在肿瘤时辰化疗分子机制方面的研究尚不够清晰，因此如何从该领域着手找到规律，制定个体化的时辰化疗方案，还需继续探索研究。

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