蛛网膜下腔出血早期脑损伤发病机制综述

李朝霞，赵性泉

自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），是常见的脑血管疾病之一，其发病率在不同国家和地区有较大差异，总体发病率为每年（6～10）/10万人，占卒中的3%～5%，且在卒中导致死亡中占7%[1]。从儿童到老年人不同年龄阶段均可发生SAH，且随着年龄的增长，发生率逐渐升高。尽管药物及外科治疗技术逐渐改进，但SAH的死亡率仍高达30%～50%。且存活的患者中，33%需要长期生活照顾，致残率高[1]。由于传统的观点认为，SAH后4～10 d出现的大血管痉挛是死亡及致残的主要原因，因此过去数十年中的许多研究都集中在限制大血管收缩以改善SAH患者预后方面。然而，最近一项大型的研究[2]发现，一种新的内皮素受体拮抗剂——clazosentan——能够降低血管痉挛达65%，但并没有改善患者3个月的神经功能预后。临床前的动物实验研究[3]也发现血管痉挛与神经功能预后之间并无相关性。这些结果对迟发性血管痉挛是SAH脑损伤的唯一因素这一观点提出了挑战，提示可能存在其他需要评估的脑损伤机制。

最近几年国外有研究者提出了早期脑损伤（early brain injury，EBI）这一概念，它指的是SAH发生后72 h内出现的全脑的直接损伤[4]。EBI是一个路径复杂、预后复杂的事件，是正常生理失调的结果，包括：颅内压增高、脑血流量下降以及血肿流入蛛网膜下腔后对中枢神经系统的直接毒性反应。这些反应导致了早期脑水肿、氧化应激、凋亡以及脑梗死的发展[5]，并可能导致患者出现死亡或者严重残疾。因此，EBI的研究在SAH患者的治疗、预防中具有很大的潜力。然而，目前对EBI的研究仅局限于动物模型上，仍需更多的临床试验支持，为此本文荟萃了国外有关SAH后早期脑损伤的相关文献，总结了EBI的发病机制，以期为今后开展更多的有关SAH的EBI研究提供理论基础。

1 机械性损伤

动脉瘤破裂后脑组织的第一步损伤是机械性的。血肿触发破裂动脉瘤的血管收缩，同时充盈在蛛网膜下腔的血肿压迫血管。颅内压可突然增高至20 cmH2O以上来阻止进一步出血，但同时也压迫脑动脉及脑组织[6]。血肿扩散于蛛网膜下腔，流入分支动脉，包围传导动脉分支。血肿在扩散于蛛网膜下腔的过程中，机械地转移至邻近动脉瘤的血管，并导致周围血管痉挛。在发病的过程中，蛛网膜下腔血肿激发了早期脑损伤及延迟性血管痉挛[6]。

2 颅内压增高、脑灌注压降低及脑血流量下降

颅内动脉瘤破裂后最直接的影响是颅内压增高，并且颅内压水平在短时间内达到动脉压水平导致循环抑制[7]。尽管颅内压（intracranial pressure，ICP）增高的机制尚不清楚，但是可能与出血后容量增加（Monro-Kellie假说）、血管神经麻痹、远端脑血管扩张，以及脑脊液循环受阻相关[4，6-7]。在动物及临床研究[6]中发现，SAH后脑灌注压（cerebralperfusion pressure，CPP）明显降低。ICP升高及CPP下降导致短暂无血流进而引起脑血流量（cerebral blood flow，CBF）下降。三者的共同作用导致早期全脑缺血，这种缺氧状态导致神经元的能量丧失，从而引发细胞水肿的级联效应及血脑屏障细胞凋亡与坏死的发生，从而加重脑水肿。脑水肿的增加促使颅内压升高，脑血流量降低，加重脑缺血，使内皮细胞的损伤进一步恶化，引起血管的收缩再次加重脑水肿，降低脑血流量，如此反复恶性循环[4，7]。

3 血管病变

目前的研究显示，SAH后急性期可能通过一氧化氮/一氧化氮合酶途径、血管收缩因子等因素引起血管内膜重塑及细胞死亡，进而导致血管病变，引起脑损伤[6，8-12]。

3.1 一氧化氮/一氧化氮合酶途径 一氧化氮/一氧化氮合酶（nitric oxide/nitric oxide synthase，NO/NOS）途径在血流动力学的调节中起到重要的作用。NO通过扩张血管、抑制血小板聚集及白细胞黏附至血管内膜而调节CBF及血压。SAH后，脑NO水平下降，CBF下降，脑血管收缩，血小板聚集及中性粒细胞黏附至血管内膜。同时NO作为自由基以及过氧基的一种形式（强自由基）能够侵袭细胞内膜，引起线粒体、血管内膜、平滑肌细胞损伤并激活细胞死亡，进而引起脑损伤[6，8]。

3.2 内皮素-1 内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是SAH早期炎性反应及缺血反应时星形胶质细胞与白细胞释放的一种潜在血管收缩剂。许多研究结果发现[6，9-11]，SAH后数分钟内血清及血浆中ET-1水平增高，其受体的表达在24～48 h内增加；ET-1可使血管长时间持续收缩；它在脑NO下降时水平增加，从而引发持续收缩并使血管壁产生退行性形态学改变。

3.3 微血管收缩 SAH后可出现应激性脑血管收缩。以前的研究只关注大血管痉挛，而忽略了小血管的情况。2011年Sehba等[6]证实72 h内进行外科手术治疗的蛛网膜下腔出血患者会发生小血管的收缩。SAH后小血管可能经历血管收缩、内膜重塑、基底膜破坏、凝血酶Ⅳ降解、血管通透性增加及细胞死亡途径激活等一系列过程，最终引起血管病变。这些病变会进一步破坏血脑屏障[6，12]。

4 细胞凋亡及坏死

SAH后引起的全脑缺血、脑水肿、氧化应激反应和免疫炎性反应等会导致广泛的细胞凋亡。细胞凋亡主要发生在位于邻近血流附近的海马及基底皮层的神经元组织。神经元细胞死亡导致细胞毒性水肿，进而发展为早期脑损伤。同时由于血管内皮细胞因子的凋亡增加了血脑屏障通透性，而后者的破坏进一步导致血管源性脑水肿[13]。

目前有很多SAH相关性的凋亡途径：死亡受体途径、依赖或不依赖caspase途径以及线粒体途径[4]。已经发现依赖性的caspase级联效应可能与缺血明显相关，而非依赖性的caspase级联效应与神经毒素诱导的凋亡联系更大。目前认为死亡受体/p53途径是EBI中最重要的途径，一旦启动，所有的级联效应能够在各蛋白间广泛联系[4]。细胞色素c是位于线粒体膜间隙中的转录蛋白。在凋亡时，细胞色素c从线粒体膜释放，形成凋亡体细胞色素c/Apaf-1复合物，进而结合和裂解细胞凋亡蛋白酶原9，它激活下行细胞凋亡蛋白级联效应。细胞色素c的释放主要通过Bcl-2家族介导，但它反过来受P53控制[4]。此外，在小鼠模型的研究[14]中发现，基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）在海马神经元的凋亡中起了重要作用。凋亡及坏死途径经常同时发生，凋亡被认为是一种能量依赖过程，而坏死则不然。因此，细胞发展为凋亡还是坏死，取决于早期损伤的程度，如果损伤严重，耗能迅速，则导致坏死。但坏死并不是SAH的主要因素，目前主要在脉管系统及脑室循环系统发现有坏死的存在。大血管，尤其是平滑肌细胞层，常可见坏死细胞，它们可能与血管痉挛相关[4]。另外，脑室循环区域（主管细胞液及电解质平衡）的坏死可能造成电解质紊乱及细胞水肿[4]。

5 血脑屏障破坏及脑水肿

许多细胞内的二级信号级联效应预示着血脑屏障破坏的凋亡信号启动。SAH后，降解血脑屏障基底膜的Ⅳ型胶原增加、血管内皮生长因子增加、内皮细胞凋亡信号启动，导致了血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的裂解及通透性增加[7]。脑水肿是BBB破坏的直接结果。Cahill等[4]发现，8%的患者入院计算机断层扫描（computed tomography，CT）时发现有全脑水肿，另外有12%的患者在发病的最初6 d内进展为明显的脑水肿。

SAH后脑水肿包括血管源性脑水肿及细胞毒性脑水肿。血管源性水肿在上文已经提过，它是指血管内皮细胞及血管周围胶质细胞凋亡导致血液从血管内膜流向脑组织，是BBB破坏的直接结果。SAH后ICP的增加引起CBF降低，从而导致全脑缺血，引起Na+/K+泵的衰竭，进而导致细胞毒性水肿明显增加[4]。另外，水摄入过多、急性钠盐损耗或者抗利尿激素分泌不当造成全身低渗也是导致细胞毒性脑水肿的重要原因[15]。

6 氧化应激反应

SAH后，蛛网膜下腔血肿快速分布至全脑，数小时内渗透入皮质深层。红细胞裂解产生大量血红蛋白，血红蛋白侵入邻近组织引起血红蛋白超负荷。研究发现[16]，SAH后血红素氧化酶-1明显增加。血红素在大脑内通过血红素氧化酶-1的作用降解为NO、胆绿素及铁离子。同时由于SAH后酸碱度下降或脑细胞外液中电解质离子紊乱，加重了转铁蛋白（transferrin，Tf）或铁蛋白转换为Fe2+，铁离子含量明显增加。同时SAH后，由于超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SODs）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）以及过氧化氢酶等脑组织中重要的酶清除剂下调或调节机制改变而导致抗氧化能力降低。SAH的全脑缺血导致电子传递链的缺血性中断及血红蛋白自我氧化自由基的级联产生，导致大量的氧离子（O2-）及过氧化氢（H2O2）产生[7，16]。高浓度的Fe2+和Fe3+可以与H2O2及O2-结合，通过Fenton型Haber-Weis反应，形成羟自由基（OH-）。羟自由基是活性氧中毒性最强的一种，直接损伤神经血管单元（内皮细胞、周细胞及星形胶质细胞）；通过促进脂质过氧化、蛋白质分解及脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）破坏损害神经元，最终导致神经细胞凋亡、内皮细胞受损及BBB破坏，导致血管性水肿增加及ICP增高，引起更严重的脑损伤、早期的神经功能恶化及兴奋性毒性[7，16-17]。

另外，DNA易受到氧化应激影响，SAH后铁离子浓度增高及大量的神经元膜脂质氧化，增加了有毒羟自由基的产生，而且SAH后本身O2-产物也会增加，进一步损伤DNA，引起血管壁炎性反应、细胞凋亡和BBB破坏等病理学改变，从而引发EBI。去铁胺（deferoxamine，DFX）不仅可以通过中断氧化还原活性铁，有效地减少羟自由基的形成及氧化应激，而且还能通过刺激环氧化酶发挥炎症过程中的调节作用，减少DNA的氧化损伤及神经元细胞死亡，这可能成为SAH的潜在治疗目标[16，18]。有关血红素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的研究也发现，HO-1的诱导能够控制box-1的易位及细胞外分泌，后者在脑炎性反应过程中有重要作用，它们的下调可引起卒中模型的梗死面积减少[19-20]。活性氧化物通过改变细胞的氧化还原状态激活转录因子核因子-κB及活化蛋白-1。炎性过程、肿瘤坏死因子-α上调或核因子κB上调可诱发血红素氧化酶的表达。因此，对HO-1的控制可能也会减轻EBI，但有关这方面的研究很少。

7 炎性反应

许多的研究[6-7]数据支持SAH后早期炎性级联反应的激活。SAH后最重要的炎性反应及损伤相关因子包括黏附分子、细胞因子、白细胞以及补体。其中对炎性反应中白细胞迁移及表达最重要的是黏附分子：血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、细胞内黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）以及E选择素。在SAH患者中，血浆ICAM-1及VCAM-1浓度在出血当天增加，并持续增高6～8 d；促炎性细胞因子（如白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、肿瘤坏死因子-α、补体系统、其他的炎性启动因子在SAH后48 h内也会在血液及脑脊液中增加[21-23]。这些被释放出来的炎性介质与白细胞结合，使巨噬细胞、粒细胞等在血管外膜聚集，导致血管壁增厚、管腔狭窄，加重脑缺血[24-26］。

另外，有研究发现[27]，SAH后颅底脑表面的小静脉可诱导产生P-选择素与氧基团介导的血小板-白细胞-内皮因子相互反应。这些炎性反应及血栓形成反应可以在SAH后立即引起全脑损伤。

综上所述，EBI的发病机制十分复杂，目前有关此方面的研究仅局限于实验动物模型，对临床患者SAH后EBI的防治并没有形成有效措施。因此，EBI的研究有待于进一步深入，从而达到延缓或阻止SAH后EBI进程，降低SAH死亡率及致残率的目的。

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【点睛】

本文通过阐述蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的发病机制，从病理生理机制为蛛网膜下腔出血后不良预后的原因提供一定的参考。