脑血流自动调节功能在卒中应用的研究进展

吕存玲，杨弋，郭珍妮，邢英琦

1 脑血流自动调节简介

在正常生理情况下，脑血流量（cerebral blood flow，CBF）与脑灌注压成正比，与脑代谢需求相匹配。这一过程是根据脑循环的结构性和自适应性通过脑血流自动调节（cerebral autoregulation，CA）来完成。CA是指全身动脉血压（arterial blood pressure，ABP）发生变化和继而引起的脑灌注压在一个较大范围内发生变化时，脑小动脉的口径变化使脑血管阻力（cerebral vascular resistance，CVR）发生相应变化，从而使CBF维持相对恒定的一个复杂的多因素过程[1]。有研究表明，正常受试者的CA的界限是60～150 mmHg[2-3]。当ABP波动超过脑自动调节正常范围，CBF的变化变成一个被动的过程：当平均动脉血压低于脑自动调节下限，脑小动脉舒张达到最大限度，血管阻力不能继续降低，导致CBF的减少，脑血供不足；相反，当平均动脉血压超过脑自动调节上限，脑小动脉收缩达到最大限度，血管阻力不能继续增加，导致CBF增多，引起脑过渡灌注[1]。此外，研究表明高血压患者脑自动调节范围与正常范围上下限相比较均上移，对低血压的耐受能力减弱，因此在急剧降压后会诱发脑缺血发作[4]。

根据测量方法[5]，可以将CA分为两个部分——静态脑自动调节（static cerebral autoregulation，sCA）和动态脑自动调节（dynamic cerebral autoregulation，dCA）。sCA是指当血压（blood pressure，BP）或脑灌注压发生缓慢和渐进性变化时，CA发生的反应，其重点在于观察脑自动调节的上下限；dCA则指在BP波动的瞬间CBF的相应瞬间变化，它反映了CBF对脑灌注压的时间变化率，其重点在于观察某一时间段调节功能是否存在及其功能状态。因此，CA能够反映脑灌注情况，对于脑血管疾病的发生、发展和预后都具有十分重要的意义。

2 脑血流自动调节与机体健康或疾病状态的关系

CBF与脑代谢需求相匹配是大脑能够发挥正常功能的前提，CA受损后大脑不能维持稳定的CBF，因而易引发各种脑部疾病；同样，许多疾病能够影响CA的正常发挥。因此，可以通过评估CA的情况来指导临床治疗，并为预后提供早期预测。

2.1 动态脑血流自动调节与压力感受反射敏感性之间的关系 CA能够正常发挥的一个重要前提是ABP的波动在CA范围内，即60～150 mmHg。显然，无论是BP调控机制还是CBF调控机制，对于人体维持相对恒定的CBF都有至关重要的作用。Tzeng等[6]研究了两种调控机制之间的相关性。研究发现，dCA偏低的受试者，其BP调控能力相对较强，反之亦然。这表明BP调控机制和CBF调控机制之间具有相互补偿的作用。

卒中发生后机体的各项生理功能均遭受了不同程度的影响，Eames等[7]研究发现急性卒中患者每搏血压（而非脉冲间隔）显著增加，血压调控功能增强而dCA显著降低。

机体的BP调控机制——动脉压力感受性反射和CBF调控机制——CA是机体在各种病理和生理情况下维持CBF相对恒定的主要机制[6]。因此探明其在各种疾病状态下的变化及它们之间的相互变化关系，能够为临床治疗和预后提供更多的信息。

2.2 脑血流自动调节与卒中 Lopez等[8]发现卒中在2006年已经成为世界范围内第二个最常见的死亡原因。卒中发作的预防、治疗和防止再发需要得到更为广泛的关注。了解CA状态对于预防卒中高危人群卒中的发生、调整卒中治疗方案和预测卒中转归等方面均有非常重要的临床意义。

2.2.1 脑血流自动调节与缺血性卒中 急性缺血性卒中对机体的打击是多方面的，在严重扰乱正常生理功能的同时，各项生理功能作用的发挥情况对预后又是至关重要的。研究表明，约80%的急性卒中患者发病24 h内发生急性血压升高[9-10]，尚有部分患者血压偏低或者维持正常。为了维持正常的CBF，我们要如何控制血压才能获得最好的预后。同时，卒中后dCA的变化也影响大脑对血压波动的调控能力[11]。因此，卒中的血压管理是卒中治疗的关键环节，而了解卒中后CA状态才能够有的放矢地达到个体化血压控制目标。

众多科学家研究了CA与急性缺血性卒中的关系。Dawson等[12]研究发现，急性缺血性卒中后sCA未受影响，而dCA受损并持续到亚急性期。Immink等[13]研究发现大面积大脑中动脉供血区域脑梗死，梗死侧dCA受损。腔隙性脑梗死双侧大脑半球dCA均受损，该发现符合腔隙性脑梗死患者双侧血管病变的假说。Saeed等[14]研究卒中类型、梗死半球和非梗死半球对dCA的影响。研究发现卒中亚型对dCA的影响显著，双侧大脑半球dCA均受损。Powers等[15]研究发现全身血压降低时梗死半球选择性的局部CA受损并不是急性脑梗死的特点。也有一些受试者双侧大脑半球均出现CBF降低，因此，这可能是由于长期慢性高血压导致CA曲线上移的结果。

卒中发生后，患者的CA状态发生了变化，因此患者对各种治疗的反应也会发生一些变化。Reinhard等[16]探索了急性缺血性卒中患者发病过程中的CA变化和重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）治疗对dCA是否存在单独的不利影响，该研究表明，大面积急性缺血性卒中患者rt-PA溶栓治疗失败后第一个5天CA开始受损，梗死侧最为明显；轻度卒中患者rt-PA溶栓治疗成功后两侧大脑半球CA均完整保留。由此可知，rt-PA溶栓治疗对CA无不利影响。

Aries等[17]综述了TCD相关的CA的研究，发现卒中，即使是很小的卒中发生后，CA也发生受损；卒中后第一个5天CA逐渐恶化，并且在3个月内得到恢复，CA受损与神经功能缺损、外科降压治疗的采用和预后不良相关。

2.2.2 缺血性卒中后dCA与梗死面积之间的关系 脑梗死的根本原因是各种原因引起的脑灌注障碍导致脑局部缺血超过一定的时间引起脑细胞不可逆性死亡[1]。CA是维持CBF相对恒定的主要机制，因此，CA状态与梗死面积大小及预后可能存在一定的相关性。Reinhard等[18]研究表明急性卒中后病灶侧dCA受损与大面积脑梗死相关。急性卒中后前几天内CA恶化有加重和向健侧发展的趋势，并且与临床预后不良相关。

2.2.3 缺血性卒中后dCA对预后的指导意义在疾病早期，通过简单地测量评估就能够得到预后相关的准确信息是每一个临床医生及患者的期望，同时能够极大限度地提高有限的医疗资源的合理利用。dCA的变化贯穿于疾病发生、发展的每一个阶段，因此有望成为预后相关的重要因子。Reinhard等[11]研究发现，急性缺血性卒中早期（第一个48小时）和后期（5～7 d）之间dCA受损逐渐加重，患侧增加较显著，dCA较差的一侧与后来测得的大脑中动脉区梗死面积增大相关，与预后不良相关。总体而言，CA降低的患者往往容易出现大面积脑梗死，并在缺血性卒中发生最初阶段向对侧发展。Aoi等[19]也发现，老年慢性缺血性脑梗死患者dCA状态与脑萎缩程度和长期机体功能状态相关，即dCA越好的患者，脑萎缩程度越轻，长期机体功能状态更好。因此，CA有可能成为一个急性缺血性卒中后评估临床预后的指标。

2.3 动态脑血流自动调节与急性颅内出血 颅内出血患者优化治疗高血压的问题仍在争辩过程中。降压治疗可以防止血肿加大，但是血压过度降低能够导致低灌注和对预后不良影响，这可能是早期降压治疗无法改善预后不良的一个原因，了解急性颅内出血患者CA状态能够为临床降压治疗的时机、降压的力度及预后提供更多更有效的信息。

Gould等[20]通过研究发现急性脑出血后CA被部分保留。Oeinck等[21]研究CA时程及其与临床预后的关系，通过传递函数在低频范围内的增益（反映CA的速度）和相位（反映CA的阻尼特性）来分析血压和大脑中动脉血流速度的自发波动来评估dCA。该研究发现，相位不随时间波动，双侧大脑半球和对照组均无显著差异。与对照组相比较，增益始终较高，但是与预后和临床因素无显著相关性。在发病后第1天，病灶侧相位恶化与低血压和大量脑出血相关。相位恶化与格拉斯哥昏迷量表评分得分较低相关。多变量分析表明，发病第5天病灶侧相位恶化与临床预后不良相关。这表明，急性脑出血CA的动态时程特性未发生改变。但是，个体相位恶化与大量脑出血、低血压和预后不良相关。CA的阻尼特性广泛受损，但是与临床因素和预后不相关。

2.4 动态脑血流自动调节与蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是发病率较高的一种卒中形式，约10%的患者在接受治疗前就已经死亡，其最重要的治疗目的之一是防治并发症[22]。迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是SAH预后不良的一个主要原因，既往认为是由血管痉挛引起[23]。然而，近来的一些研究对血管痉挛是引起缺血的唯一原因提出质疑，并提出这是一个多因素过程，CA失调作为其中一个构成要素。Budohoski等[24]探索dCA对SAH后DCI的发生的预测作用，结果发现SAH后第一个5天内CA受损能够预测DCI。这表明CA受损在DCI的发生和预后不良中起到一定的作用。因此，准确测量脑自动调节功能不良能够识别SAH患者的DCI风险。

SAH患者血压管理是最为重要的治疗手段之一，血压控制不合理同样能够导致低灌注或者过灌注从而引起进一步脑损伤。Rasulo等[25]通过连续评估CA来探索动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者的最佳脑灌注压，结果发现，CA受损持续时间在预后良好患者中为36.5%，在预后不良患者中为71.6%。脑灌注压低于最佳脑灌注范围的持续时间在预后良好患者中为28%，在预后不良患者中为76%。CA受损持续时间与第6个月的预后独立相关。由此看来，在aSAH患者中评估CA和最佳脑灌注压是可行的，可能为长期预后提供重要信息。

2.5 动态脑血流自动调节与烟雾病 Chen等[26]研究烟雾病（moyamoya disease，MMD）不同时期的CA状态，发现dCA在MMD早期阶段开始受损，所有CA参数与MMD造影分期有良好的相关性，这可能是随着MMD逐渐加重至完全闭塞CA损害也逐渐加重。

血运重建是一种治疗儿童MMD的有效方式，可明显改善患儿大脑血供情况，但是具有较高的脑缺血事件和灌注损伤风险[27-28]。造成这一高风险的其中一个至关重要的因素可能是CA发生改变的倾向[27-29]。Lee等[30]研究探索了儿童MMD患者术中最佳脑自动调节的血压波动范围。随着CA测量及分析技术的不断发展，CA监测将可能成为术中维持最佳脑灌注的手段，为手术成功增加砝码。

3 结论

探讨了卒中与CA变化的关系及CA变化对于指导临床治疗和预测疾病发展的重要意义。因此，我们期待更为简便易实施、可重复操作、准确性高的测量方法，为CA测量与临床更为紧密的结合打好基础，使CA测量成为个体化治疗的重要靶点，为临床治疗及预后提供更多的参考信息。

1 Jordan JD, Powers WJ. Cerebral autoregulation and acute ischemic stroke[J]. Am J Hypertens, 2012,25:946-950.

2 Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation[J]. Cerebrovasc Brain Metab Rev,1990, 2:161-192.

3 Strandgaard S, Olesen J, Skinhoj E, et al.Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension[J]. Br Med J, 1973, 1:507-510.

4 Strandgaard S. Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients. The modifying influence of prolonged antihypertensive treatment on the tolerance to acute, drug-induced hypotension[J]. Circulation,1976, 53:720-727.

5 Tiecks FP, Lam AM, Aaslid R, et al. Comparison of static and dynamic cerebral autoregulation measurements[J]. Stroke, 1995, 26:1014-1019.

6 Tzeng YC, Lucas SJ, Atkinson G, et al. Fundamental relationships between arterial baroreflex sensitivity and dynamic cerebral autoregulation in humans[J]. J Appl Physiol, 2010, 108:1162-1168.

7 Eames PJ, Blake MJ, Dawson SL, et al. Dynamic cerebral autoregulation and beat to beat blood pressure control are impaired in acute ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72:467-472.

8 Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, et al. Global and regional burden of disease and risk factors,2001:systematic analysis of population health data[J].Lancet, 2006, 367:1747-1757.

9 Willmot M, Leonardi-Bee J, Bath PM. High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome. A systematic review[J]. Hypertension, 2004, 43:18-24.

10 Bath P, Chalmers J, Powers W, et al. International Society of Hypertension (ISH):statement on the management of blood pressure in acute stroke[J]. J Hypertens, 2003, 21:665-672.

11 Reinhard M, Rutsch S, Hetzel A. Cerebral autoregulation in acute ischemic stroke[J].Perspectives Med, 2012, 1:194-197.

12 Dawson SL, Panerai RB, Potter JF. Serial changes in static and dynamic cerebral autoregulation after acute ischaemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2003, 16:69-75.

13 Immink RV, van Montfrans GA, Stam J, et al.Dynamic cerebral autoregulation in acute lacunar and middle cerebral artery territory ischemic stroke[J].Stroke, 2005, 36:2595-2600.

14 Saeed NP, Panerai RB, Horsfield MA, et al. Does stroke subtype and measurement technique influence estimation of cerebral autoregulation in acute ischaemic stroke?[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 35:257-261.

15 Powers WJ, Videen TO, Diringer MN, et al.Autoregulation after ischaemic stroke[J]. J Hypertens,2009, 27:2218.

16 Reinhard M, Wihler C, Roth M, et al. Cerebral autoregulation dynamics in acute ischemic stroke after rtPA thrombolysis[J]. Cerebrovasc Dis, 2008, 26:147-155.

17 Aries MJ, Elting JW, De Keyser J, et al. Cerebral autoregulation in stroke:a review of transcranial Doppler studies[J]. Stroke, 2010, 41:2697-2704.

18 Reinhard M, Rutsch S, Lambeck J, et al. Dynamic cerebral autoregulation associates with infarct size and outcome after ischemic stroke[J]. Acta Neurol Scand, 2012, 125:156-162.

19 Aoi MC, Hu K, Lo MT, et al. Impaired cerebral autoregulation is associated with brain atrophy and worse functional status in chronic ischemic stroke[J].PLoS One, 2012, 7:e46794.

20 Gould B, McCourt R, Asdaghi N, et al. Autoregulation of cerebral blood flow is preserved in primary intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2013, 44:1726-1728.

21 Oeinck M, Neunhoeffer F, Buttler KJ, et al. Dynamic cerebral autoregulation in acute intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2013, 44:2722-2728.

22 吴江. 神经病学[M]. 北京:人民卫生出版社, 2010:175-180.

23 Hop JW, Rinkel GJE, Algra A, et al. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage:a systematic review[J]. Stroke, 1997,28:660-664.

24 Budohoski KP, Czosnyka M, Smielewski P, et al.Impairment of cerebral autoregulation predicts delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke, 2012, 43:3230-3237.

25 Rasulo FA, Girardini A, Lavinio A, et al. Are optimal cerebral perfusion pressure and cerebrovascular autoregulation related to long-term outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage?[J]. J Neurosurg Anesthesiol, 2012,24:3-8.

26 Chen J, Liu J, Duan L, et al. Impaired dynamic cerebral autoregulation in moyamoya disease[J]. CNS Neurosci Ther, 2013, 19:638-640.

27 Iwama T, Hashimoto N, Yonekawa Y. The relevance of hemodynamic factors to perioperative ischemic complications in childhood moyamoya disease[J].Neurosurgery, 1996, 38:1120-1126.

28 Uchino H, Kuroda S, Hirata K, et al. Predictors and clinical features of postoperative hyperperfusion after surgical revascularization for moyamoya disease:a serial single photon emission CT/positron emission tomography study[J]. Stroke, 2012, 43:2610-2616.29 Ogawa A, Yoshimoto T, Suzuki J, et al. Cerebral blood flow in moyamoya disease[J]. Acta Neurochir(Wien),1990, 105(1-2):30-34.

30 Lee JK, Williams M, Jennings JM, et al.Cerebrovascular autoregulation in pediatric moyamoya disease[J]. Paediatr Anaesth, 2013, 23:547-556.

【点睛】

本文的主要目的是探索卒中及其他脑血管疾病发生后脑血流自动调节状态及其对疾病转归的影响。