中国H型高血压人群基因型特点

2014-01-21王婷婷综述吴迪审校

中国心血管病研究 2014年2期

王婷婷（综述）吴迪（审校）

中国H型高血压人群基因型特点

王婷婷（综述）吴迪（审校）

H型高血压；基因型

原发性高血压是当前心脑血管疾病发病的重要危险因素。伴有高同型半胱氨酸血症（一般指Hcy≥10μmol/L）的原发性高血压，称为H型高血压[1]。研究表明[2]，高血压和血浆Hcy升高在导致心脑血管疾病上具有协同作用。Hcy是蛋氨酸代谢过程中的重要中间产物，其水平与性别、年龄、人种、营养因素、药物、疾病状态、遗传因素等有关，其中遗传是一个非常重要的因素。研究发现，MTHFR、CBS、MS、MTRR等基因多态性与Hcy代谢相关，而且各种突变的频率存在种族和地区差异。国内目前关于正常人群、原发性高血压人群的基因突变频率的研究较多，但针对H型高血压人群的资料尚少。本文期待通过对正常人群、原发性高血压人群、高同型半胱氨酸血症人群基因多态性综述，对H型高血压人群基因型特点作一推测。

1 H型高血压流行病学特点

研究发现，我国高血压人群平均Hcy水平为15μmol/L，约91%的男性和63%的女性高于10μmol/L。Hao等[3]的研究表明，高血压患者Hcy水平明显高于正常人群，以血浆Hcy≥10μmol/L作为判断标准，则南方为32%，北方为58%，平均45%。另有一项研究资料表明，我国高血压患者约75%伴有血浆Hcy升高现象。

2 H型高血压人群基因型特点

2.1 MTHFR MTHFR是人体一种重要的一碳单位代谢酶。目前发现MTHFR基因存在29种多态位点，其中最常见为C677T突变，该位点胞嘧啶被胸腺嘧啶取代，相应蛋白由丙氨酸变为缬氨酸。A1298C突变是MTHFR基因另外一个常见突变，腺嘌呤突变为胞嘧啶，导致编码的谷氨酸被丙氨酸取代。

2.1.1 MTHFR C677T MTHFR C677T突变基因在人群中呈多态性分布，在世界范围内具有相对较高的突变频率。已有研究表明，MTHFR C677T在不同国家、同一国家不同地区、同一地区不同民族或种族中的分布有显著性差异。于佳梅等[4]对中国5个民族MTHFR基因C677T多态性进行了研究，结果汉族人677T等位基因频率为40%，达斡尔族人为45%，与国外相关研究结果相比，支持T等位基因的分布具有种族差异和亚洲人该等位基因频率偏高的结论。陈芳等[5]对495名河南汉族健康人进行基因分型发现，河南地区汉族人群的677T等位基因频率为45%，TT纯合子占27%，677T突变纯合子TT频率高于西安汉族[6]、意大利[7]、印第安[8]和突尼斯人[9]。戴晓婧等[10]报道，宁夏地区汉族正常人群与国内报道的北方地区TT纯合型突变频率接近，且突变频率较高。宁夏地区回族正常人群TT纯合型突变频率较低，显著低于宁夏汉族人群。劳海红等[11]报道，汉族妇女MTHFR C677T位点C等位基因的频率高于黎族妇女。贺宪民等[12]对中国女性人群的研究表明，MTHFR 677TT基因型在中国北方和南方的比例相差27%左右，而在北方和南方内部各省差异较小。综合贺宪民等、劳海红等、张艳丽等[13]及高利洁等[14]的报道，提示：MTHFR 677T突变等位基因在潍坊、临沂、郑州、德阳、惠州和海南地区的分布频率呈现由北到南递减趋势。呼日勒等[15]研究发现，蒙古族单纯收缩期高血压亚组TT基因型及T等位基因频率较正常人群显著增加。曹正余[16]对云南老年H型高血压报道：C/C、C/T、T/T基因型频率分别为29.5%、47.0%、23.5%。综上，考虑高血压地区分布特点，血浆Hcy升高存在地区差异，推测MTHFR 677T突变等位基因在H型高血压人群中由北到南递减，呈现南低北高现象。

2.1.2 MTHFR A1298C MTHFR A1298C基因多态性在诸多研究中已证实具有地区及种族差异性。王红等[17]报道，新疆哈萨克族人群MTHFR A1298C位点C等位基因的频率高于以往研究报道的汉族人群，明显低于贵州雷山苗族[18]，也低于西方白种人群及亚洲阿拉伯人群[19,20]，但哈萨克族人群高血压组和正常对照组基因型和等位基因频率分布无显著性差异。劳海红等报道，黎族妇女MTHFR A1298C位点C等位基因的频率高于汉族妇女。贺宪民等对中国女性人群的研究表明，中国北方MTHFR 1298CC基因型的比例较南方低。张艳丽等研究的临沂市数据与之前报道的数据进行两两比较，结果临沂市汉族女性的MTHFR 1298A/C的基因型构成与潍坊市和郑州市的差异均无统计学意义（P＞0.05），与德阳和海南地区的差异均有统计学意义（P＜0.01），纯合突变基因型1298CC的频率低于德阳和海南地区。高利洁等针对惠州汉族女性研究与上述研究进行比较，提示1298C突变由北到南基本呈现递增趋势。以上，MTHFR A1298C基因多态性为针对女性正常人群的研究，关于H型高血压患者研究较少。林小慧等[21]报道，H型高血压患者MTHFR A1298C位点AA、AC、CC基因频率分别为67.50%、21.25%、11.25%，较非H型高血压无统计学差异。综上，尚缺少大量临床研究资料判断MTHFR A1298C基因多态性在H型高血压人群中的分布特点。

2.2 CBS CBS基因位于21q22.3，已经鉴定到131个CBS基因位点突变与血浆Hcy升高有关[22]。研究最多并确定与之高度相关的基因突变位点有两个：位于287密码子上的T833C与位于307密码子上的G919A，分别为异亮氨酸取代苏氨酸、甘氨酸取代丝氨酸。也有学者认为此两个基因位点不存在多态性，可能是民族、地区差异造成的。朱慧萍等[23]针对北方三个少数民族的研究显示，朝鲜族人群CBS基因T833C纯合突变频率（7%）低于维吾尔族、回族（15.8%～16.7%）。张春军等[24]对新疆哈萨克族高血压人群研究显示，CBST833C TC 43.7%CC 27.6%。呼日勒等[25]研究报道，T833C蒙古族正常人群和高血压人群CBS T833C位点均为TT纯合子，无多态性改变。以上研究提示，CBS T833C基因多态性存在群体变异，但尚不确定是否存在地域差异。CBS基因多态性资料报道不多，尚无针对H型高血压人群的研究，期待相关研究。

2.3 MS MS基因定位于染色体lp43（2），目前己发现MS的8种突变，其中以D919突变多见，即2756位A-G导致919位密码子的缺失突变，使编码的天冬氨酸置换为甘氨酸。MSA2756G基因多态性在诸多研究中已证实具有地区及种族差异性。国内报道[26-28]MSA/G杂合子频率17%，GG纯合子为1%。新疆哈萨克族人群MSA2756G位点G等位基因频率为11.76%，突变率与以往报道的汉族人群接近，但低于西方白种人及北非人群。李耀明等的研究进行了广东汉族人群与其他种族人群的MS的基因频率、基因型频率比较，广东汉族正常人群的A等位基因频率明显高于白种正常人群，G等位基因频率明显低于白种正常人群（P＜0.05）。齐华等研究发现，河南汉族人群MSA2756G的等位基因频率为10.0%，低于欧洲自人的20.9%，但与美国白人、湖南汉族人以及安徽汉族人相比，差异无统计学意义。江苏省健康人群的G等位基因频率明显高于国内其他地区健康人群；A等位基因频率明显低于国内其他地区健康人群。谢渊等[29]针对贵州三个少数民族研究：三个少数民族人群中MS A2756G基因型均表现为野生型AA为主，杂合型AG次之，突变型GG较低，布依族、侗族、苗族突变型G等位基因频率分别为 12.0%、8.9%、15.4%，在苗族中偏高，三个民族间差异无统计学意义。通过各个地区人群比较发现，在中国范围内，MS A2756G基因频率在不同地区和民族人群中分布相似，结果提示MSA2756G位点多态性分布在中国人群中以野生型AA为主，突变型GG等位基因偏低，具有中国人群的特征。综上初步判断，在H型高血压人群中，MS A2756G基因频率分布不存在地区和民族差异可能性大。

2.4 MTRR MTRR基因定位于5p15.2-15.3，目前针对MTRR基因研究中，讨论A66G多态性稍多。国外研究提示MTRR基因多态性有种族差异。国内谢渊等发现，在贵州布依族、侗族、苗族受检人群中MTRR A66G位点以AA、AG型为主，突变型GG相对较低，其中苗族人群中突变型GG基因型分布最低，与布依族、侗族之间差异有统计学意义。与其他地区人群进行比较发现，中国贵州布依族、侗族、苗族人群MTRR A66G等位基因频率分布与中国北京汉族、广东汉族，以及日本人、非洲人、尼日利亚人相似，而与印度人、欧洲人之间差异有统计学意义，结果证实MTRR A66G位点在不同种族及地区分布具有较大差异。杜子明等[30]关于广东汉族人群研究：正常人群AA、AG、GG基因型频率分别为25.33%、52%、22.67%，与其他地区人群的分布无统计学差异。贺宪民等和劳海红等之前报道了山东潍坊、河南郑州、四川德阳以及海南省汉族女性的MTRR基因多态性分布，张艳丽等临沂市及高利洁等惠州数据与这些地区的数据进行两两比较，MTRR 66A/G的基因型构成与潍坊、郑州和德阳地区的差异均无统计学意义（P＞0.05），纯合突变基因型GG的频率低于海南地区，差异有统计学意义（P＜0.01）。尚待针对H型高血压人群MTRR基因多态性研究。

3 展望

已知，MTHFR C677T基因多态性与H型高血压关系密切。目前已有研究发现，补充叶酸能有效降低Hcy，且MTHFR C677T不同基因型叶酸补充治疗疗效存在差异，因此探索是否可以根据H型高血压患者的MTHFR基因型等因素补充不同剂量的叶酸，对控制H型高血压意义重大，同时为我国H型高血压乃至心脑血管疾病的预防和治疗指明了一个新的方向。分析遗传多态性对这一干预效果的修饰作用则有助于推进个体化医疗。MTHFR、CBS、MS、MTRR等基因多态性的研究有助于人们了解不同群体中各种基因型频率及基因频率分布特点，为进一步深入研究该位点突变与疾病的关系，从分子生物学水平探讨相关疾病发生机制提供了前提条件。

［1］胡大一，徐希平.有效控制“H型”高血压——预防卒中的新思路.中华内科杂志，2008，47：976-977.

［2］Graham IM，Daly LE，Refsum HM.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease：The European Concerted Action Project.JAMA，1997，277：1775-1781.

［3］Hao L，Ma J，Zhu J，et al.High prevalence of hyperhomocysteinemia in Chinese adults is associated with low folate，vitamin B-12，and vitamin B-6 status.Journal of Nutrition，2007，137：407-413.

［4］于佳梅，王新春，陈白滨，等.中国5个民族亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的研究.人类学报，1998，17：242-246.

［5］陈芳，王艳，许予明，等.河南汉族人群亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性检测.河南大学学报（医学版），2009，44：317-320.

［6］孙文萍，万琪，苏明权.西安地区汉族亚甲基四氢叶酸还原酶的两种基因多态性.第四军医大学学报，2003，24：634.

［7］Giusti B，Gori AM，Marcucci R，et al.Role of C677T and A1298C MTHFR，A2756G MTR and-786 C/T eNOS gene polymorphisms in atrial fibrillation susceptibility.PLoSONE，2007，2：495.

［8］Kumar J，Das SK，Sharma P，et al.Homocysteine levels are associated with MTHFR A1298C polymorphism in Indian population.Journal of human genetics，2005，50：655-663.

［9］Ouerhani S，Oliveira E，Marrakchi R，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase polymorphisms and risk of bladder cancer in a Tunisian population.Cancer Genetics and Cytogenetics，2007，176：48-53.

［10］戴晓婧，钟慧军，焦海燕，等.宁夏回、汉族人群5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性研究.宁夏医学院学报，2006，30：152-154.

［11］劳海红，贺宪民.海南省汉族和黎族妇女亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶还原酶基因多态性分布研究.中国计划生育学杂志，2011，19：655-657.

［12］贺宪民，张群，杨琦，等.亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶还原酶基因多态性研究.中国计划生育学杂志，2010，18：15-16.

［13］张艳丽，鲁衍强，李华锋，等.临沂市汉族女性MTHFR和MTRR基因多态性分布及其与同型半胱氨酸水平的相关性.中华医学遗传学杂志，2012，19：705-708.

［14］高利洁，林小兵，鲁衍强，等.惠州汉族女性亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成还原酶的基因多态性分布.中山大学学报（医学科学版），2013，34：140-143.

［15］呼日勒，牛广明，赵世刚，等.N5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与蒙古族原发性高血压病的关系.中山大学学报（医学科学版），2013，34：140-143.

［16］曹正余.亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因多态性与老年H型高血压并急性心肌梗死的关系.中华心血管杂志，2012，32：5118-5120.

［17］王红，张颖，张向阳，等.新疆哈萨克族人群同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性与原发性高血压的关系.中国组织工程研究与临床康复，2010，14：6247-6252.

［18］肖雁，单可人，李毅，等.贵州荔波汉族与雷山苗族MTHFR基因多态性分布比较.中国优生与遗传杂志，2005，13：14-16.

［19］Strauss E，Gluszek J，Pawlak AL.Age and hypertension related changes in genotypes of MTHFR 677C>T,1298A>C and PON1-108C>T Snps in men with coronary artery disease（CAD）.Journal of Physiology and Pharmacology，2005，13：65-75.

［20］Algasham A，Ismail H，Dewaidar M，etal.Methylenetetrahydrofolate reductase and angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms among saudi population from qassim region.Genetic Testing and Molecular Biomarkers，2009，13：817-820.

［21］林小慧，刘开祥，曾爱源，等.高血压患者血浆同型半胱氨酸水平及亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的研究.实用心脑肺血管病杂志，2012，20：777-779.

［22］Ignoul S，Eggermont J.CBS domains：structure，function，and pathology in human proteins.American Journal of Physiology：Cell Physiology，2005，289：1369-1378.

［23］朱慧萍，赵如冰，刀京晶，等.中国北方少数民族人群同型半胧氨酸代谢酶的遗传多态性.中国优生优育，2000，11：51-53.

［24］张春军，石晓鹏，邓峰，等.胱硫醚β合成酶基因标签单核苷酸多态性与新疆哈萨克族原发性高血压的关联性.中华检验医学杂志，2011，34：646-649.

［25］呼日勒，牛广明，赵世刚，等.胱硫醚B合酶(CBS)基因多态性与蒙古族人群原发性高血压及高血压合并脑梗塞的关系.临床荟萃，2006.2l：1546-1547.

［26］李耀明，梁剑宁.广东汉族人蛋氨酸合成酶基因多态性.中国优生与遗传杂志，2004，12：38-40.

［27］赵洛沙，焦昆立，郑红，等.同型半胱氨酸代谢相关酶基因多态性与心肌梗死关系的研究.中国心血管杂志，2006，11：414-417.

［28］齐华，贺颖，于海东，等.冠心病和深静脉血栓患者蛋氨酸合成酶基因A2 756G多态性检测.郑州大学学报：医学版，2007，42：438-440.

［29］谢渊，张婷，李毅，等.贵州布依族、侗族和苗族人群同型半胱氨酸代谢酶相关MS及MSR基因多态性分析.中华医学遗传学杂志，2012，29：438-440.

［30］杜子明，黄爱玲，柳息洪.人蛋氨酸合成酶还原酶A66G基因突变频率的检测.解剖学研究，2004，26：112-114.

H type hypertion；Genotype

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.02.022

R544.1

1672-5301（2014）02-0164－03