卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南（第二部分）

2014-01-21胡晖顾晓波熊昕丽高伟明朱雯霞安荷娣余飞黄东雅王少石

中国卒中杂志 2014年9期

胡晖，顾晓波，熊昕丽，高伟明，朱雯霞，安荷娣，余飞，黄东雅，王少石

（接上期）

卒中及短暂性脑缺血发作患者危险因素的控制

高血压

高血压的治疗对于缺血性卒中患者来说可能是最重要的二级预防措施。收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg即为高血压，美国大概有780万人患有高血压。高血压患者中约有70%近期发生缺血性卒中；首次缺血性卒中的发生直接与血压相关，起始于当SBP低至115 mmHg时。高血压与再发卒中之间关系的研究尚不完善，但估计结果相似。

第一个证实了高血压治疗在卒中二级预防中有效性的大型试验是卒中后降压治疗研究（Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS）。中国进行的这项研究将5665例近期患短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TⅠA）或小卒中（出血性或缺血性）的患者随机分为吲达帕胺和安慰剂两组。无论基线血压高低，入组患者从发生起点事件至被随机分组的平均时间为30个月。安慰剂组和吲达帕胺组的基线水平平均SBP分别为153 mmHg和154 mmHg；在平均24个月的随访期间，安慰剂组和吲达帕胺组的平均SBP分别下降了6.7 mmHg和12.4 mmHg。作为主要终点事件的卒中再发率在安慰剂组和吲达帕胺组中分别为44.1%和30.9%［相对风险（relative risk reduction，RRR）30%，95%可信区间（conf i dence interval，CⅠ）14%～43%］。

培哚普利预防卒中复发研究（Perind-opril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS）随后进一步证实了血压控制在卒中二级预防中的有效性。该研究将6105例有TⅠA或卒中史（缺血性或出血性）的患者随机分为基于培哚普利积极治疗组和安慰剂组，并根据医生对患者是否有使用利尿剂的适应证或禁忌证的判断将治疗组分成亚组。因此，按照双盲设计接受积极降压治疗的患者可能仅接受培哚普利或培哚普利联合吲达帕胺治疗。治疗方案与血压无关。然而，在研究开始前，65%的患者接受了高血压治疗或者血压＞160/95 mmHg，35%未进行高血压治疗或血压＜160/95 mmHg。因此，有一部分该试验参与者达到或低于高血压1级（SBP≥140～159 mmHg或DBP≥90～99 mmHg），但具体比例不清楚。许多入组患者的基线血压是在治疗基础上测量的，这就使得在临床实践中对未经治疗的高血压患者的疗效解释变得复杂；从发生起点事件至随机分组的平均时间为8个月。4年后，与安慰剂组相比，积极治疗组的SBP和DBP分别下降了9 mmHg和4 mmHg；与安慰剂组相比，培哚普利-吲达帕胺组更多地分别降低了SBP 12.3 mmHg和DBP 5.0 mmHg。积极治疗组减少了28%的主要终点事件——致死或非致死卒中（95%CⅠ 17%～38%）。无论基线水平是否为高血压（SBP≥160 mmHg或DBP≥90 mmHg），患者的治疗效果均类似。培哚普利-吲达帕胺联合治疗组的终点事件发生率减少更明显（RRR 43%，95%CⅠ 30%～54%）。

PROGRESS研究者在研究结束后发表了2篇论文分析了：①基线血压不同（SBP≥160 mmHg，140～159 mmHg，120～139 mmHg，或者＜120 mmHg）的4个亚组接受随机治疗后的影响；②治疗后血压水平不同（同上述分组法）和卒中再发风险之间的关系。第1项分析显示了随着基线血压水平的下降，降压治疗在卒中二级预防中的有效性逐渐下降（在上述亚组中）。相对风险减少（RRR分别为39%、31%、14%和0%）。与安慰剂组相比每个积极治疗组中随着平均SBP的下降（在上述亚组中分别下降11.1 mmHg、9.2 mmHg、7.6 mmHg和7.4 mmHg），预防效应下降的趋势也是比较明显的。在联合治疗组和单药治疗组的结果不尽相同：组合治疗组的所有亚组均有危害比，而单药治疗组只有在SBP≥160 mmHg和SBP 140～159 mmHg两组存在危害比；在积极治疗中，SBP基线较低患者的不良反应事件并没有增加。值得注意的是，40%基线血压＜140 mmHg的患者接受了抗高血压药物的治疗。观察者根据后续随访的SBP水平对年卒中发生率进行分析，发现血压越低，卒中发生率也就越低，而并无J曲线的改变。

一项对随机试验的荟萃分析证实降压治疗降低了卒中或TⅠA发生后卒中再发的风险。这项分析包括了发布在2009年间对降压治疗与安慰剂治疗或不治疗进行比较的10项随机试验。参与这些试验的患者包括在起点事件（指示事件）后数天至数月发生缺血性卒中、TⅠA或颅内出血，并随访2～5年。对于非药物干预尚无相关的临床试验。总的来说，降压治疗与卒中的复发率的显著下降相关（RR 0.78，95%CⅠ 0.68～0.90）。SBP降低得越多，卒中再发的风险亦降低得越显著。利尿剂［单独使用或与血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEⅠ）联合使用］能显著降低卒中的再发率，但单独使用肾素-血管紧张素系统抑制剂、β阻滞剂或钙通道阻滞剂并无此效果。但是，实验数据的效力有限，尤其是对β阻滞剂和钙通道阻滞剂的评估。不管是分组比较严格的高血压患者组，还是全患者组（高血压患者或非高血压患者），在缺血性卒中后使用抗高血压制剂的作用是相似的。高血压的治疗同样减少了心肌梗死和所有血管病事件发生的风险。

由于涉及积极控制或可能由于发表太迟，一项关于卒中后抗高血压药物的大规模、随机的临床试验——卒中后发病率和死亡率：依普沙坦与尼群地平在二级预防中的比较（Morbidity and Mortality after Stroke，Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention，MOSES）并没有包含在荟萃分析中。MOSES研究中，1405例有高血压并在之前2年内发生卒中或TⅠA的患者被随机分在依普沙坦（血管紧张素受体阻滞剂）和尼群地平（钙离子通道阻滞剂）两组，两组血压减少程度相似。被随机分配至依普沙坦组的卒中和TⅠA（计算复发事件）患者的总体发生率偏低（发生密度比0.75，95%CⅠ 0.58～0.97），并且主要复合事件的风险也有所减少（死亡，心血管事件或脑血管事件，发生密度比0.79，95%CⅠ 0.66～0.96）。TⅠA发生率减少是脑血管事件获益的主要原因，TⅠA的发生率下降与缺血性卒中无明显区别。一项对于发生首次脑血管事件的传统分析并没有显示出依普沙坦带来的获益。

降压治疗对卒中的一级预防研究间接地支持了它在二级预防中的有效性。随机对照试验的荟萃分析显示：无卒中的血压低者的卒中风险减少30%～40%；血压降低越多，风险降低越大。然而，大多数安慰剂对照的一级预防试验对高血压的定义为SBP≥160 mmHg或DBP≥100 mmHg（即2级或3级高血压）。基于对试验和流行病学数据的考虑，老版的美国和欧洲指南建议对1级高血压（SBP＞140 mmHg/DBP＞90 mmHg）进行抗高血压治疗。更多新近的欧洲指南指出：对于1级高血压，只有在高风险特征下（靶器官疾病、心血管疾病或慢性肾病）才进行治疗（Ⅰ级推荐）。对于低风险或中度风险的1级高血压的治疗，在最新的欧洲指南中为Ⅱa级推荐。大多数新近的美国指南也考虑到了1级高血压所处的矛盾情况。2013年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、美国心脏病协会（American College of Cardiology，ACC）和疾病控制与预防中心发表的科学报告与老版的建议保持一致（即，对所有1级高血压成年人启动治疗）。相反，国立心肺血液研究所的专家委员在考核高血压治疗的证据时，对于年龄＞60岁的患者给予了更为保守的推荐建议（即起始血压为SBP≥150 mmHg或DBP≥90 mmHg，治疗目标是SBP＜150 mmHg和DBP＜90 mmHg）。

AHA在《急性缺血性卒中的早期管理指南》中对血压的急性期管理也进行了讨论。该指南对急性缺血性卒中后抗高血压治疗启动及恢复的相关证据进行了审核，指出：只有在特定情况下［即，使用重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）治疗时，SBP＞220 mmHg或DBP＞120 mmHg］要确保患者在最初24 h内得到治疗；指南同时也指出，对急性卒中患者进行动脉高血压治疗的获益是不确定的，但对于之前患有高血压且神经系统症状稳定的患者，在最初24 h后重新开始抗高血压治疗也是合理的。

评价卒中二级预防最理想血压目标的数据比较有限。随机的临床试验证据表明，伴有糖尿病高风险因素的患者，血压控制＜120 mmHg与＜140 mmHg相比并没有获益。观察性研究表明：高血压伴有糖尿病、冠状动脉疾病及近期缺血性卒中的患者，SBP＜120 mmHg甚至是有害的。最近发表了皮层下小卒中二级预防试验（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）的结果。该试验入组了3020例经MRⅠ证实患有腔隙性梗死（小血管病）的患者，将他们随机（非盲）分为控制目标为SBP＜150 mmHg和SBP＜130 mmHg两组。皮层卒中、心源性卒中及颈动脉狭窄的患者被排除。从起始事件发生到随机分组的平均时间为62 d。基线水平上，高目标组的平均SBP为145 mmHg，低目标组的平均SBP为144 mmHg。12个月后，两组的SBP分别为138 mmHg及127 mmHg。最终的观测结果显示，两组的平均SBP差别为11 mmHg。高目标组及低目标组分别有152例（2.8%/年）和125例（2.3%/年）患者发生了再次卒中［危险比（harzard ratio，HR）0.81，95%CⅠ 0.64～1.03］。两组发生终点事件缺血性卒中的患者分别为131例（2.4%/年）和112例（2.0%/年）（HR 0.84，95%CⅠ 0.66～1.09），然而两组发生终点事件出血性卒中的患者则分别为16例（0.29%/年）和6例（0.11%/年）（HR 0.37，95%CⅠ 0.15～0.95）。两组发生卒中、心肌梗死及血管性死亡的复合终点事件并无区别（HR 0.84，95%CⅠ 0.68～1.04）；两组的高血压严重并发症分别为15例（0.26%/年）和23例（0.40%/年）（HR 1.53，95%CⅠ 0.80～2.93）。

AHA/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）发表的“卒中一级预防”、国立心肺血液研究所专家委员汇总的高血压治疗建议、AHA及近期的欧洲指南均对高血压的治疗作出了基于证据的推荐。除采用了AHA对有卒中或TⅠA病史的成年患者推荐起始治疗血压为SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg外，以下列出的我们的推荐与这些指南总体上是一致的。所有指南都强调了生活方式改变的重要性。与降低血压有关的生活方式介入包括：减肥、多食用水果、蔬菜及低脂奶制品、地中海饮食、减少盐的摄入、有规律的有氧运动以及少喝酒等。

推荐

①降压治疗适用于先前未治疗的高血压患者在缺血性卒中/TⅠA发病数日后SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg（Ⅰ级推荐，B级证据）；但对于血压＜140/90 mmHg患者，启动降压治疗的获益尚不明确（Ⅱb级推荐，C级证据）（修正推荐）。

②既往已知高血压并接受药物治疗的患者，本次缺血性卒中或TⅠA发病数天后，为预防卒中复发或其他血管事件，应恢复降压治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）（修正推荐）。

③目标血压值或血压降幅尚未确定，应遵循个体化原则，但应使SBP＜140 mmHg和DBP＜90 mmHg（Ⅱa级推荐，B级证据）；对于近期有腔隙性脑梗死患者，SBP＜130 mmHg可能比较合理（Ⅱb级推荐，B级证据）（修正推荐）。

④生活方式的改变与血压降低有关，并且是降压综合治疗中比较有意义的一种策略（Ⅱa级推荐，C级证据），其中严格限制盐的摄入、减肥、多食用水果、蔬菜及低脂奶制品、规律的有氧运动、少喝酒。

⑤由于不同降压方案之间的直接比较有限，达到推荐降压水平的理想给药方案尚不确定。现有数据表明：利尿剂或利尿剂与ACEⅠ的联合使用是有效的（Ⅰ级推荐，A级证据）。

⑥基于药物的药理性质、作用机制的不同，且一些患者（颅外脑血管闭塞性疾病、肾损害、心脏病、糖尿病）对药物反应不同，药物的选择和治疗目标应该个体化（Ⅱa级推荐，B级证据）。

血脂异常

主要血脂指标，如低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的调节是减少TⅠA或缺血性卒中存活者发生二次卒中风险重要的策略。然而，尽管流行病学指出高水平的LDL-C与缺血性卒中高风险之间有一定的联系，但同时也表明较低的LDL-C也增加了颅内出血的风险。在多项临床试验中，3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀类药物能明显降低低密度脂蛋白的水平，能有效降低卒中的主要风险而无明显的颅内出血风险。在唯一评估再次卒中风险的临床研究强化降低胆固醇预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）中，入组了4731例有卒中或TⅠA病史、LDL-C介于100～190 mg/dl、无心脏病史的患者，将他们随机分为每天80 mg阿托伐他汀和安慰剂两组。经过中位数为4.9年的随访，阿托伐他汀治疗组和安慰剂组发生卒中的概率分别为11.2%和13.1%（绝对风险减少2.2%，HR 0.84，95%CⅠ 0.71～0.99，P=0.03）。高剂量他汀组的主要心血管事件结局5年绝对风险减少3.5%（HR 0.80，95%CⅠ 0.69～0.92，P=0.002）。阿托伐他汀组肝酶和肌酸激酶升高的比率较大，但并无肝衰竭或显著肌损害、肌痛、肌溶解发生。此外，阿托伐他汀组在年轻/老年、男/女等所有入组的缺血性卒中亚组中均观察到了良好的获益。

SPARCL比较引人注意的一项发现是他汀类治疗与较高的出血性卒中发生率［他汀类治疗组n=55（2.3%），安慰剂n=33（1.4%），HR 1.66，95%CⅠ 1.08～2.55］有一定的联系。在心脏保护研究（Heart Protection Study，HPS）中也观察到相似的结果，3200例卒中患者随机分组，他汀类治疗组出血性卒中的风险相对提高了91%。深入分析SPARCL的研究结果显示：出血性卒中的风险与他汀类药物之间的关系与年龄、性别、血压控制及LDL-C下降幅度无关。然而，由于SPARCL研究涉及的两组中（他汀组与安慰剂组）他汀类药物治疗实际净差异只有78%，因此SPARCL的研究结果可能低估了依从性较好的那部分患者的真正疗效。考虑到SPARCL和HPS研究中观察到的对于卒中或TⅠA幸存者进行他汀治疗会增加出血性卒中的风险，且有颅内出血史的卒中患者其出血的可能性较大，所以对这类患者使用他汀类药物要非常谨慎。

由于缺乏主要的随机对照试验来衡量LDL-C给卒中或TⅠA患者带来的获益，所以给定的LDL-C目标值在预防这类患者二次卒中方面的获益尚未最终确定。尽管对SPARCL试验结果进行析因分析显示：LDL-C水平＜70 mg/dl与卒中风险下降28%有关（HR 0.72，95%CⅠ 0.59～0.89，P=0.0018），出血性卒中并没有明显增加（HR 1.28，95%CⅠ 0.78～2.09，P=0.3358）。而且，卒中或TⅠA患者LDL-C减少50%以上，其致死和非致死卒中的风险减少35%。由于这些分析都是探索性的，但这些结果提示我们LDL-C下降到正常或特定水平是能够带来获益的。正在进行的治疗卒中达标研究（Treat Stroke to Target，TST）分析了近期患有缺血性卒中和TⅠA患者的不同的LDL-C目标水平对血管病事件的影响，这个研究应该能够更好地解决这个问题。

观察性研究的数据显示除了LDL-C外的其他血脂指标与卒中的风险是不相关的。此外，尽管达到推荐的LDL-C水平，但其余的血脂指标似乎能够预测未来血管病危险因素。尤其是血清中甘油三酯水平升高与缺血性卒中和大动脉粥样硬化性脑梗死有关，低水平的高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）与缺血性卒中有关，升高的脂蛋白a与卒中事件相关。治疗高甘油三酯、LDL-C和脂蛋白a的药物包括纤维酸类、烟酸和胆固醇吸收抑制剂，但目前缺乏这些药物减少再次卒中风险的数据。尽管对纤维酸类或烟酸的系统性文献回顾和临床试验的荟萃分析显示或表明它们在减少卒中风险方面是有益的，但其中许多研究或者是在确定他汀类治疗作为所有卒中标准治疗之前进行的，或者是将所有的卒中亚型混在一起，或者只是评估了首次卒中的风险。

最近进行的预防干预伴有低高密度脂蛋白/高甘油三酯的代谢综合征：对全球卫生结果的影响（Atherothrombosis Ⅰntervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides：Ⅰmpact on Global Health Outcomes，AⅠM-HⅠGH）试验强调了烟酸在使用他汀强化治疗心血管疾病和低HDL-C患者中的作用。AⅠM-HⅠGH评估了在3414例动脉粥样硬化和致动脉粥样硬化的血脂异常患者（HDL-C偏低，甘油三酯水平偏高，小而密的LDL-C颗粒）中使用他汀联合烟酸缓释剂与单独他汀治疗相比能否减少心血管事件的风险。烟酸组患者接受的烟酸剂量为1500～2000 mg/d。两组中他汀的剂量是调整的，维持LDL-C水平在40～80 mg/dl。由于缺乏有效性，该试验进行了平均3年随访后而终止。根据2年的随访结果，烟酸的加入使HDL-C的平均水平从35 mg/dl上升到42 mg/dl，甘油三酯水平从164 mg/dl下降到122 mg/dl，LDL-C水平从74 mg/dl下降到62 mg/dl。烟酸组和安慰剂组发生主要终点事件的患者分别为282例（16.4%）和274例（16.2%）（HR 1.02，95%CⅠ 0.87～1.21，P=0.79）。引人注意的是，缺血性卒中作为首要事件，在两组中出现了意外的不平衡［烟酸组27例（2.7%） vs 安慰剂组15例（0.9%）］；即使所有缺血性卒中的患者（相对于卒中作为第一事件的患者）都考虑进来，结果也是一致的［29（1.7%）vs 18（1.1%），HR 1.61，95%CⅠ 0.89～2.90，P=0.11］。我们不清楚AⅠMHⅠGH的观察结果是具有一定的因果关系还是仅仅只是随机出现的。

HPS-2控制HDL以降低血管事件（HPS 2-Treatment of HDL to Reduce the Ⅰncidence of Vascular Events，THRⅠVE）研究的初步报告对症状性血管病（包括缺血性卒中、TⅠA或颈动脉血管重建）人群进行了评估，结果显示：经过4年的随访，与单独他汀治疗相比，他汀治疗的基础上使用烟酸/拉罗皮兰缓释剂并没有显著减少冠状动脉粥样硬化性心脏病死亡、非致死性心肌梗死、卒中或者冠状动脉血管重建的复合风险，反而增加了严重的非致死性副作用的风险。HPS-2 THRⅠVE的详细研究结果有望在2014年能够得到。

抑制胆固醇酯转移蛋白能增加HDL-C的水平，基于胆固醇酯转移蛋白抑制剂能改善心血管事件结局这个假说已进行了2个临床试验。脂质管理在动脉粥样硬化事件中的作用（Ⅰnvestigation of Lipid Level Management to Understand its Ⅰmpact in Atherosclerotic Events，ⅠLLUMⅠNATE）试验纳入了15 067例有心血管病史的患者，来评估托彻普是否能够降低临床心血管事件的风险。尽管接受托彻普治疗12个月后，HDL-C升高了72%，LDL-C下降了25%，但收缩压也增加了5.4 mmHg，患者出现了电解质紊乱，较高的心血管事件发生率。卒中发生的HR为1.08（95%CⅠ 0.70～1.66，P=0.74）。达塞曲匹治疗近期急性冠状动脉综合征的安全性和有效性研究（efficacy and safety of dalcetrapib in patients with recent acute coronary syndrome，dal-OUTCOMES）随机将15 871例近期患有急性冠状动脉综合征的患者分入达塞曲匹600 mg/d和安慰剂两组。达塞曲匹组HDL-C水平较基线升高了31%～40%，但达塞曲匹对LDL-C的影响较小。由于意义不大，该试验被终止。与安慰剂相比，达塞曲匹并没有显著影响包括假设卒中在内主要终点事件的风险（HR 1.25，95%CⅠ 0.92～1.70，P=0.16）。

“ACC/AHA成人血脂管理降低动脉粥样硬化性心脏病风险指南”于2013年发布，取代了之前的美国国家胆固醇健康计划。新指南不再依赖胆固醇的测量水平决定需要治疗的个体及治疗剂量。取而代之的是，ACC/AHA指南确定了对4个“他汀获益组”给予药物治疗来降低动脉粥样硬化心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的风险：患者有①临床ASCVD；②LDL-C水平≥190 mg/dl；③糖尿病，年龄40～75岁，LDL-C 70～189 mg/dl且无临床ASCVD；或者④无临床ASCVD或糖尿病，LDL-C 70～189 mg/dl，预计10年ASCVD风险≥7.5%。风险评估采用较新的汇集队列方程来计算。重要的是，临床ASCVD包括动脉粥样硬化导致的卒中或TⅠA患者，也包括有急性冠状动脉综合征、心肌梗死、稳定或不稳定型心绞痛，冠状动脉或其他血管重建病史的患者。对于年龄≤75岁，LDL-C≥190 mg/dl的临床ASCVD患者，或有糖尿病且预计10年ASCVD风险≥7.5%的患者推荐高剂量他汀治疗（即：LDL-C减少50%以上）；其他获益组的患者推荐中等剂量治疗（如：LDL-C减少30%～50%）。与新版的ACC/AHA指南一致，我们的二级预防推荐如下：