心脑血管病社区人群队列研究进展

张润华，刘改芬，姜勇，潘岳松，周筠，王伊龙，赵性泉，王拥军

队列研究是用于探讨危险因素的常用方法之一，不存在回忆偏倚，可获得暴露组和对照组的发病率或死亡率，可直接计算相对危险度（relative risk，RR）、归因危险度（attributive risk，AR）等反映疾病危险度的指标，具有较高的因果论证强度。在心脑血管病领域，国内外不乏应用队列研究的实例，都取得了一定的成果，本文现将心脑血管病队列研究中影响较大的研究进行一综述。

1 国际队列研究

1.1 弗莱明翰心脏研究 弗莱明翰心脏研究（The Framingham Study，FHS）始于1948年，队列建立之初，其主要目的是获得动脉粥样硬化和高血压、心血管病的流行病学数据[1]。截止到目前，已经有3代参与者，共6个队列，分别为原始队列、子代队列、第三代队列、新子代配偶队列、Omni一代和二代队列。原始队列人群来自美国马赛诸塞州的弗莱明翰镇30～60岁者，共5209例。为建立青年人的前瞻性研究，子代队列于1971年启动，共有5124例，包括原始队列的子女和配偶。第三代队列于2002年加入，要求其父母至少有一方在子代队列且年龄至少20岁，其目的是为了提供表型和基因型等信息，共4905例。新子代配偶队列的对象为子代队列的配偶且其子女参加第三代队列者，共103例。为了增加社区的多样性，1994年建立了Omni一代队列，包括弗莱明翰镇和周边镇的非裔、西班牙裔等，共507例。为保证种族多样性，共有410例对象参加Omni二代队列[1]。基线调查后，每2年进行一次问卷调查和体格检查。截止到目前，原始队列已经进行了30次调查[1]。

截止到2012年，该研究共发表2473篇文章，其中许多研究成果具有里程碑性意义。在心血管领域，发现了冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）的危险因素包括吸烟、血脂、血压和心电图异常[2]、女性更年期[3]、社会心理因素[4]、体力活动[5]等，建立了CHD患病风险预测模型[6]，发现卒中危险因素包括高血压[7]、心房颤动[3]、左心室肥大[8]、睡眠呼吸暂停[9]等，同时建立了卒中和心房颤动后卒中预测模型[10]。1.2 北部曼哈顿研究 北部曼哈顿研究（The Northern Manhattan Study，NOMAS）开始于1990年，该研究是第一个专注于同一个社区中白种人、黑种人和西班牙裔人的卒中危险因素的研究[11]。研究人群为位于曼哈顿北部社区的居民，共4400多例，包括曾经发生过卒中或有神经系统症状的人群。该地区的西班牙裔主要为多明尼加人，还包括波多黎各人、古巴人、美洲中部和南美洲人等。为了确定所有的住院和非住院卒中患者，该研究制定了积极的监测计划。通过以社区为基础的监测系统和地区医院来掌握非住院患者和住院患者的卒中情况，还采用了随机拨号的技术来确定卒中的发生情况。这些监测手段保证了最大限度收集卒中事件。

NOMAS研究成果也颇为丰富，其评价了种族之间卒中发病率不同的原因[12]，验证了体力活动和每日适度饮酒的保护作用[13-15]。研究发现来自曼哈顿北部的加勒比海西班牙裔人群发生卒中的年龄比黑种人和白种人要年轻。加勒比海西班牙裔和黑种人的卒中相关死亡率要比白种人高[14]。证实了肥胖和缺血性卒中的关系[16]，探索了血清中肺炎支原体抗体水平与缺血性卒中的关系[17]，发现首次缺血性卒中后再发生卒中的危险是心脏事件的2倍多[18]，老年人群中高水平的高密度脂蛋白胆固醇是缺血性卒中的保护因素，左侧顶叶脑梗死与心脏猝死有关[19]等等。

1.3 鹿特丹研究 作为应对人口老年人比例增加这一变化，20世纪80年代中期开始设计鹿特丹研究（The Rotterdam Study）[20]。1990年在荷兰鹿特丹开始该项研究，研究目标为老年人的心血管、内分泌、肝、神经、眼科、精神、皮肤以及肿瘤、呼吸系统疾病的危险因素。开始时，研究定义的地区中人群为7983例，年龄都在55岁及以上。2000年时，年龄达到55岁及新搬进该地区的3011例加入到鹿特丹队列中。2006年，进一步扩大了队列中人群年龄范围，纳入了45～54岁的人群，新加入3932例。截止到2008年，队列中一共有14 926例，所有的观察对象都进行了基线调查，重点集中在心脏、血管、眼部、骨骼和脑的影像学检查，每3～4年重复一次。随访研究包括老年时容易出现的疾病：CHD、心力衰竭、卒中、帕金森病、阿尔茨海默病以及其他的痴呆、抑郁和焦虑等等[21]。

鹿特丹研究的疾病较多，包括心血管疾病、皮肤疾病、内分泌疾病、肝脏疾病、神经疾病、眼科疾病、精神疾病、呼吸道疾病，以及遗传和生物标志物研究、药物流行病研究等。在这些方面都取得了一定成果。在心脑血管病方面主要成果包括，老龄女性中亚临床甲状腺功能低下是动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素[22]，C反应蛋白[23]和脂蛋白相关磷脂酶A2[24]是CHD的独立危险因素等等。

1.4 护士健康研究 护士健康研究（The Nurses’Health Study，NHS）是一项规模最大和长期进行的女性健康研究。其目的是研究女性癌症和心血管病的潜在危险因素[25]。1976年建立NHS1队列，人群选择了美国人口密度较高的11个州，年龄在30～55岁的护士，共有12 200例护士应答参加。1989年NHS2开始启动，护士年龄比NHS1年轻（25～42岁），共有116 686例参加。2010年NHS3首次通过以网络为基础招募护士参与，同时招募了加拿大地区的护士[26]。主要通过邮寄问卷的方法，基线调查后每2年进行一次问卷调查，死亡事件的报告主要是采用询问亲属和电话随访的方式[25-26]。

NHS开始的最初20年间，发现了女性的激素使用、饮食、运动等生活方式方面与慢性病之间的关系[27]。在心血管方面，发现饮用咖啡并不是CHD和卒中的危险因素；吸烟与心血管病之间存在剂量反应关系，戒烟后可以显著降低卒中的发生，当前使用口服避孕药可以增加心血管病的危险，而曾经使用与否关联度较小；绝经后当前激素治疗可以减低CHD的发生[28]；肥胖是CHD和卒中的危险因素，尤其是在18岁后的肥胖[29]。

1.5 卫生职业者随访研究 卫生职业者随访研究（the Health Professionals Follow-Up Study，HPFS）开始于1986年，其目的是评价有关男性的营养因素与癌症、心脏病、其他血管疾病等关系[30]。共51 529例从事医疗专业的男性参加，包括29 683例牙医，4185例药剂师，3745例眼科验光师，2220例正骨医师，1600例足病医师和10 098例兽医。研究对象每2年都会收到调查问卷，这些问卷内容包括吸烟、体力活动、药物使用情况等健康相关的问题，有关饮食方面的问题每4年进行一次调查。

研究发现了食物摄入和前列腺癌[31]、结肠癌[32]的关系。在心血管方面，研究者探索了饮酒模式和心血管病之间的关系，发现每日低剂量的饮酒比不饮酒者发生心血管病的风险低25%，而且每日适当饮用中度酒比每周中有限几天饮用高浓度的酒类对健康更有益[33]。食用全麦食物可以减低20%发生心脏病的风险，饮食中添加麸皮后，其发生CHD的风险减低30%[34]。

2 国内队列研究

2.1 首钢男性工人队列 首钢男性工人队列是我国最早开展的心血管疾病流行病学调查队列，分3批（1974年、1979年、1980年）共有首都钢铁集团5298例男性参加了本次研究，年龄多在35岁以上[35]。基线信息包括血压、血脂、身高、体重以及吸烟情况等[36]，采用面对面或者电话随访的方式，分别于1982年、1987年、1993年和2001年进行了随访，平均随访时间20.84年[37]。结局事件包括心绞痛、心肌梗死、出血性和缺血性卒中，通过查阅医院病历进行确认。研究发现高血压是卒中和CHD发生的重要危险因素，与白种人相比，除吸烟率外，黄种人中其他卒中危险因素的流行率都较低，并发现平均动脉压是卒中较好的预测因素，平均动脉压和脉搏是CHD较好的预测因素。采用自我报告的形式进行终点事件收集，由于在该时期计算机断层扫描等影像学技术应用还不是很广泛，事件发生只是依靠临床信息而进行确定[36，38]。针对冠状动脉粥样硬化性心脏病、出血性和缺血性卒中，建立了10年发病预测模型，在该人群中表现出较好的预测效果[35]。

2.2 中美队列 中美心肺血管疾病流行病学合作研究开始于1981年[39]，其目的一为积累流行病学调查的经验、技术和培养专业人员，二为应用国际标准化方法，建立我国的心血管疾病和危险因素的队列人群[40]。1981-1982年进行了千人预调查，于1983-1984年开始正式基线调查，人群包括北京和广州两地的工人和农民，共4组人群，年龄范围为35～59岁，共11 155例[39]。每2年进行一次随访，平均随访15.1年。该队列人群数量大，随访时间长，且采用国际标准化方法和质量控制，利用该队列基线和随访数据建立了国人缺血性心血管病发病危险的评估方法及简易评估工具[39]，该评估工具对我国中年人群有较好的预测能力[41]，研究发现心电图ST-T异常可增加死亡和心脑血管病事件的发生风险[42]。

2.3 中国多省市心血管病人群监测协作研究 世界卫生组织开展的《心血管病趋势及其决定因素的监测》（monitoring of trends and determinants in cardiovascular disease，WHO MONⅠCA）于1982年启动，中国在1984年加入了该协作研究，简称为中国MONⅠCA。1987年调查正式开始，为期7年[43]。在我国16个省市中共设有17个监测点，监测人群约500万，年龄范围为25～64岁[44]。对该人群进行了卒中和CHD急性事件的发病率、死亡率、危险因素及其趋势的监测。采用两阶段分层抽样法，对抽样人群进行了连续的危险因素监测[43]。所有监测方法以WHO MONⅠCA方案为依据。监测结果发现，CHD事件发病率低，而卒中发病率相对较高[45]。同时发现血压、总胆固醇、体重指数和吸烟率水平呈现北方高于南方的现象[46]。中国MONⅠCA方案是当时规模最大、代表性较好的人群监测研究，使用了标准化的检测方法，为今后心血管疾病监测提供了丰富的经验。

2.4 中国11省市前瞻性队列研究 我国11省市前瞻性队列研究（China Multi-provincial Cohort Study，CMCS）主要目的为探讨我国人群心血管病主要危险因素及其相互作用[47]，研究对象选自我国11省市16个协作单位的35～64岁人群。包括1992年入选队列和1996-1999年入选队列，共30 378例。基线调查方法参照WHO MONⅠCA方案[48]。每1～2年对研究对象进行一次面对面的随访，对研究对象在本年度发生的心脑血管病事件和死亡进行登记[49]。研究发现10年累计卒中发病率高于CHD发病率，且男性发病率明显高于女性，建立了10年心脑血管发病预测模型[50]。通过归因危险度分析发现，在可改变的危险因素中，CHD发病危险的独立影响因素的强度依次为高血压、吸烟、高血清胆固醇和低水平高密度脂蛋白胆固醇，缺血性卒中发病危险的独立影响因素为高血压、糖尿病、低水平高密度脂蛋白胆固醇、吸烟和肥胖，出血性卒中发病的独立因素只有高血压[51]。

2.5 开滦队列研究 开滦队列始于2006年，研究对象为开滦集团在职及退休职工，共101 510例进行了基线调查，男性占79.9%[52]，年龄范围为18～98岁。终点事件为心肌梗死、卒中、心血管病死亡、肿瘤及死亡。除一般危险因素及健康状况外，调查还包括眼底和肾脏功能检查，每2年进行一次体格检查及问卷调查。由于职工大多就诊于定点的开滦各医院，可以较好地收集就诊信息，对于少数未就诊于定点医院的调查对象，则通过开滦医保中心查询相关信息[53]。2010年，选取5440例组成卒中队列，用于研究颅内外动脉狭窄与卒中早期预测的价值以及易损斑块破裂的早期分子标志物等。2014年，即将进行第4次随访调查。开滦队列研究涉及心血管病、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖等相关因素，研究发现代谢综合征是中老年人群卒中首次发生的独立因素[54]，理想心血管指数与缺血性卒中和出血性卒中均为负相关[55]。

为得到更加准确、完整和有效的心脑血管疾病相关病数据，在研究设计和实施的环节应积极吸取国内外研究经验。充分考虑到社区人口稳定性和调查的质量控制。人群随访尤为重要，为完整地收集研究对象的发/患病信息，应同时开展多种监测途径，例如电话随访、面对面随访、疾病监测系统等，其中社区医生在事件报告方面发挥重要作用。如何能使已建立的队列人群长期随访下去，保证队列可持续性，是队列研究面临的重要挑战。可以考虑相关疾病的理论基础，在已有的队列基础上继续研究其他疾病，整合现有资源，可节省巨大的物力和财力。研究成果的产出，需要各专业密切合作，如何进行数据共享，充分挖掘数据，是我们面临的另一个重要挑战。

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【点睛】

本文总结介绍了国内外影响较大的以社区为基础的心脑血管疾病人群队列基本情况及其研究成果。