主动脉夹层的病因学研究进展

彭源 杨建安 刘银河 王湘

综 述

主动脉夹层的病因学研究进展

彭源 杨建安 刘银河 王湘

作者单位：421000 湖南省衡阳市，南华大学医学院（彭源）；深圳市孙逸仙心血管医院心血管外科（杨建安），检验科（刘银河）

主动脉夹层； 病因学

主动脉夹层（aortic dissection，AD）是一种病情凶险、进展快、死亡率高的急性主动脉疾病。主动脉夹层始发于主动脉壁内膜和中层撕裂形成内膜撕裂口，使中层直接暴露于管腔，主动脉腔内血液在脉压的驱动下，经内膜撕裂口直接穿透病变中层，将中层分离成夹层[1]。AD的每年发病率是0.005‰～0.030‰，男女发病率之比为 2～5∶1[2]。每个主动脉夹层患者的发病机制不可一概而论，只能说在正常的主动脉中膜组织各个成分处于一种相对平衡的动态稳定中，一旦这种平衡被打破，主动脉中膜组织的结构将会发生变化，从而功能也会相应地发生改变，加之各种危险因素周而复始地长期损害，最终导致了主动脉夹层的发生。本文在复习国内外文献基础上，试就主动脉夹层的病因学研究进展作一综述。

1 高血压

62%～78%的AD患者有高血压[3]。长期高血压可刺激平滑肌细胞增生、增殖，合成分泌能力增强，主动脉壁弹力纤维和胶原纤维的形态和比例发生改变，胶原对弹性蛋白的比例增加，胶原蛋白、蛋白多糖和纤维粘连蛋白生成增多[4]，使得其僵硬度增加，血管内膜容易撕裂而引起动脉夹层[5]。研究表明，高血压患者胸主动脉滋养血管血流减少，这将可能增加胸主动脉中膜外层的僵硬度并产生板层间的剪应力而引起主动脉夹层的发生[6]。血液对血管壁产生的纵向和横向切应力均增大。一方面横向切应力的增加使中层平滑肌代偿性增加，弹力纤维增多，代偿性对抗切应力增加，当切应力的增加超过中层的代偿能力时则引起中层结构破坏，易发生夹层。另一方面，纵向切应力的增加则易使主动脉分层。高血压引起AD与主动脉中层结构特征也有很大关系。中层内1/3和外2/3的扩张性不同，外2/3的扩张性比内层强，当作用于血管壁的切应力异常增加时，由于这两部分的扩张程度不同，主动脉结构和功能发生了明显的变化,主要表现为内径扩大，内膜、中膜厚度增大，弹性降低，僵硬度增大，并且随着高血压分级的增加上述变化加重，从而易发生夹层[2]。

2 遗传性疾病

2.1 马凡综合征（Marfan syndrome，MFS） MFS是一种常染色体显性遗传病，是由编码一种结缔组织蛋白即原纤维蛋白-1（fibrillin-1，FBN1）的基因突变所致。该基因定位于染色体15q21.1[7]。Hutchinson等[8]研究发现，微纤维蛋白-1（fibrillin-1，FBN1）不仅仅是一种结构蛋白质，还有通过控制肿瘤生长因子-β（TGF-β）组织中释放量来调节其介导信号传导系统的作用。在细胞外基质中FBN-1能与TGF-β结合，是TGF2β的组织贮存池，细胞外基质中FBN-1的含量决定TGF-β组织中的释放量。Lee等[9]的研究还发现，编码微纤维蛋白-2（fibrillin-2，FBN2）的基因突变，在非典MFS中发挥了重要致病作用。FBN-2主要存在于一些弹性组织中，如主动脉中层，主要功能是在早期弹性纤维装配过程中发挥作用。Honglien等[10]发现MFS患者主动脉平滑肌细胞和主动脉血管壁结构损坏的关系，发现除了有囊性中层坏死外，MFS患者主动脉平滑肌细胞存在广泛严重的结构异常，平滑肌细胞内有占据胞质区大部的大量空泡和块状物；很多位于弹性薄板层间的平滑肌细胞断裂。

2.2 Ehler-Danlos综合征 （Ehlers-Danlos syndrome，EDS） EDS为一组遗传性结缔组织病，共有6种临床类型，其中血管型EDS（Ⅳ型）由编码Ⅲ型胶原的基因COL3A1突变所致。该基因定位于2q24.32q31位，为常染色体显性遗传，主要累及心血管系统。先天性血管壁Ⅲ胶原缺乏、组织薄弱、脆性增加导致假性动脉瘤及主动脉夹层形成[11]。此外，EDS患者由于Ⅳ型胶原改变，使主动脉壁脆弱，易于撕裂导致主动脉夹层[2]。

2.3 家族性胸主动脉瘤（Familial aortic dissections，FADs） 主动脉中膜平滑肌细胞缺失，弹性纤维减少，黏多糖类物质的蓄积，原胶原合成物出现缺陷[12]。Coady等[13]对589例胸主动脉瘤（TAA）患者进行调查发现，有家族史的患者其动脉瘤增大速度为0.22 cm/年，明显高于散发性和马凡综合征患者（0.03和0.10 cm/年），家族性TAA多呈常染色体显性遗传（38.5%）。Albornoz等[14]对88个非马凡综合征的TAA家系进行研究发现，其中70个家谱（76.9%）呈显性遗传。家族性胸主动脉瘤和夹层（家族性TAAD）系统的研究表明，在非综合征TAAD患者中约有20%有阳性主动脉瘤家族史。现已发现的6个TAAD致病基因位点分别定位于染色体11q23.2-q24 （AAT1）、5q13-14 （AAT2）、3p24-25（AAT3）、16p12.2-p13.13（AAT4）、9q33-q34（AAT5）和 15q24-26（AAT6）上[15-20]。

2.4 主动脉瓣二叶畸形（BAV） BAV为主动脉瓣的先天性异常，可引起升主动脉扩张，在总人群中的发病率约1%，呈家族聚集性，并且在患者的一级亲属中有9%的发病率[2]。较早研究发现，75%曾行主动脉瓣置换术的BAV患者经活组织检查证实有升主动脉中层囊性坏死，这种改变在行类似手术的三叶式主动脉瓣患者中只有14%[21]。BAV患者的主动脉瘤组织有更多的淋巴细胞侵润和平滑肌细胞凋亡，这表明BAV患者主动脉瘤动脉壁较其他主动脉瘤患者更薄弱[22]，为AD的发生创造了条件。

2.5 Turner综合征（Turner syndrome，TS） TS 是一种伴X染色体异常的遗传性疾病，近年来其与主动脉夹层的关系逐渐被人们所认识。Carlbon和Silborbaeh[23]研究发现，发生TS并发主动脉夹层的患者平均年龄为30.7岁（4～64岁），其中有35%伴先天性心脏病（二叶式主动脉瓣、主动脉缩窄），14%伴系统性高血压，两者都伴有者占40%，两者都不伴有者占11%。主动脉壁发育不良和高血流压力的作用可能为TS患者易发主动脉夹层的原因，也有可能TS为AD的独立危险因素之一。

2.6 Loeys-Dietz综合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS） LDS是一种广泛涉及全身多系统的常染色体显性遗传性疾病，其表型复杂，特征性三联症表现为：主动脉迂曲与主动脉瘤和夹层，眼距过宽（器官距离过远），悬雍垂裂或腭裂[24]。该病为编码转化生长因子B受体1和2（TGFBR1和TGFBR2）基因突变所致[25]，其分别定位于染色体9q33-q34、3p22。对TGFBR2基因突变型LDS患者组织学分析显示，主动脉血管壁中层弹性基质结构破坏，胶原沉着增加，弹性硬蛋白含量减少，弹性纤维混乱。超微结构分析显示，弹性硬蛋白沉着物和血管平滑肌细胞之间的联系减少[14]。TGF-B受体突变所致LDS患者多系统表现复杂机制仍在探索当中[26]。

2.7 Noonan综合征 Noonan综合征是一种常染色体突变的遗传性疾病，突变基因位于PTPN11。该基因编码一种蛋白质，即为酪氨酸磷酸酶11，这种蛋白质可将生长因子、趋化因子、激素转化为信号子的作用[27]。有关它在主动脉夹层疾病中所起的作用仍在进一步的研究当中。

3 动脉粥样硬化

Hardean等[28]的研究结果发现，与动脉粥样硬化相关的主动脉瘤和夹层主要发生在胸降主动脉及腹主动脉，而升主动脉则罕见。动脉粥样硬化斑块中的细胞外基质合成与降解的平衡状态是由动脉粥样硬化斑块中的基质金属蛋白酶（MMPs）/基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）比例决定，当MMPs/TIMPs比例增高时，细胞外基质分解破坏加重，斑块易于破裂，导致动脉粥样硬化溃疡形成和壁内血肿出现[29]。血管内膜增厚、粥样斑块形成、动脉僵硬度增加可压迫主动脉中层的滋养血管[30]，或动脉硬化侵及动脉中层血管致动脉血供削弱造成血管内膜增厚、管腔狭窄，从而使主动脉中层营养不良，导致主动脉中层平滑肌细胞和弹力纤维发生变性、断裂、溶解或消失，甚至为小的瘢痕组织所代替，动脉粥样硬化斑块中的细胞外基质合成与降解失衡。这些病理及细胞分子生物学特点均造成了主动脉中层结构的薄弱，促使 AD的发生，并在发展过程中起了推动作用[2]。Coady等[31]的临床研究显示，并不是所有的动脉粥样硬化病理类型都是主动脉夹层的高危因素，但动脉粥样硬化溃疡和壁内血肿这两种病理改变与主动脉夹层形成有着明显的相关性。

4 炎症反应

自发性免疫性疾病可能会影响中膜的滋养血管，加重主动脉壁的营养缺乏。Ohara等[32]对比分析6例自身免疫性疾病（4例患SLE）伴发的动脉瘤和391例动脉粥样硬化引起的动脉瘤发现，两者均有内膜增生、中膜萎缩、外膜纤维化等特点，但前者常出现更广泛性中膜弹力纤维的破坏。统计学分析发现，巨细胞动脉炎患者发生主动脉瘤的概率是健康人的19倍[33]。三期梅毒主要侵犯升主动脉，引起动脉中外膜滋养血管壁显著增厚、狭窄甚至闭塞，导致平滑肌缺血性坏死和弹力板灶状破坏，可引起 AD。

5 医源性损伤及其他因素

医源性AD通常与创伤性逆行性导管介入术有关，或发生于瓣膜、动脉术中术后，或亦与动脉内球囊反搏术有关[2]。有报道认为，动脉粥样硬化的程度和医源性夹层的形成相关[34]。外伤及精神刺激也可成为AD发生的诱发因素，已有外伤性AD的多例报道。其产生的机制是位于固定和相对不固定交界处的主动脉在钝力作用下发生扭曲引起中层裂伤。最常见的部位为主动脉峡部，但若不合并存在中层的退行性变，这种夹层通常很局限，很少出现广泛的夹层。

年龄和性别也被视作主动脉夹层的相对危险因素。高龄者相对于低龄者更易患主动脉夹层[35]，男性相对于女性更易患主动脉夹层[36]。

可卡因已被认为是正常血压的健康个体发生AD的一个原因[37]。滥用可卡因期间发生夹层的可能机制是儿茶酚胺诱导的血压急骤升高，引起主动脉壁上压力差的突然升高而导致内膜撕裂。

突然停用β受体阻滞剂继发的血压突然反弹升高也被报道是AD的原因之一，其机制可能与可卡因诱导的AD相似[38]。

妊娠期血容量增加致使左心室输出量增加，血流对主动脉壁的冲击力增加；此外雌激素抑制胶原蛋白和弹性纤维在主动脉壁的沉积，孕激素则促进非胶原蛋白在血管壁的沉积，使血管壁弹性降低而脆性增加，可促进AD的形成[39]。

左心发育不全综合征与11号染色体长臂末端约20 Mb碱基对的缺失及缝隙连接蛋白43基因的点突变有关[40，41]。此种遗传缺陷表现为主动脉中层胶原和纤维组织变性，使其易发生囊性坏死而致内膜缺乏支撑，最终在血流冲击下形成动脉夹层。

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Etiology research progress of aortic dissection

Aortic dissection； Etiology

杨建安，E-mail：yangjianan@hotmail.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．017

R654.2

A

1672-5301（2014）05-0454－04

2014-03-03）