个体化静脉溶栓治疗的研究进展

赵秋云，丁红，徐运

卒中是继癌症之后的世界第二大死亡原因[1]，缺血性卒中占卒中比例的60%～80%[2]。循证医学表明重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓可明显降低脑梗死致死率、致残率[3-6]。然而，最近中国国家卒中登记（China National Stroke Registry，CNSR）研究显示，我国只有1.6%的患者接受了rt-PA静脉溶栓治疗，远远低于其他发达国家的平均水平（8%～10%）[7-8]。一方面是由于患者就诊意识不强，延误溶栓时间；另一方面，虽然国内外均有规范化溶栓治疗指南，但由于卒中患者发病时常伴有不同的病史和高危因素，个体差异较大，以及溶栓本身脑出血的风险，影响临床医师的决策等等[7，9-10]。本文将有关静脉溶栓个体化临床研究的最新进展做一综述，希望对临床医师有一定帮助。

1 静脉溶栓合并特殊病史

1.1 静脉溶栓合并心房颤动 心房颤动（atrial fibrillation，AF）是心源性卒中的最主要原因，其临床表现严重，预后不佳，且自发出血风险较高，同时研究[11]发现，溶栓药物易促使心脏栓子溶解导致再栓塞，合并AF患者静脉溶栓后出血转化风险高[3-5，12]，合并AF患者较未合并AF患者静脉溶栓后整体预后较差[8，13-15]。但有临床研究发现，合并AF患者并非是溶栓后出血转化的独立危险因素[16-19]，且合并AF患者溶栓后预后较未溶栓者更好[13，20]。第三次国际卒中试验（the third international stroke trial，IST-3）研究[21]其亚组分析发现，合并AF患者溶栓或不溶，其预后都差于无AF组，但其溶栓后的获益与无AF组相当，支持符合条件的合并AF患者静脉溶栓治疗。重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）[22]建议：符合适应证的合并AF患者或心源性卒中者推荐静脉rt-PA溶栓（Ⅱ级推荐，B级证据）。2013年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）急性缺血性卒中早期治疗指南[23]未将合并AF作为静脉溶栓治疗禁忌证［除非伴严重神经功能缺损，如美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分＞25分，或有明确禁忌证，如合并严重糖尿病等］。2013年最新发表的一项多中心、前瞻性关于合并AF缺血性卒中患者溶栓疗效的研究结果也支持该类患者行静脉rt-PA溶栓治疗[24]。

1.2 静脉溶栓合并恶性肿瘤 2013年美国AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南[23]及一些小样本合并AF或者合并意识障碍的缺血性卒中患者静脉溶栓研究[13，25]将该类患者视为排除标准。但目前有少量小规模研究提示，合并恶性肿瘤急性缺血性卒中患者静脉溶栓后死亡率未明显增高，或其死亡增加是由于全身其他合并症，并推荐在溶栓前接受增强颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）/颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，根据不同部位、不同种类的恶性肿瘤来建议是否能溶栓[26-27]。需要进一步临床循证证据。

1.3 静脉溶栓合并脑动脉夹层 静脉溶栓合并脑动脉夹层可致缺血性卒中[28]。目前仅有小样本研究报道了静脉溶栓合并颈动脉夹层患者溶栓治疗有效，且没有发生出血等并发症[29-30]。尚缺乏大样本临床证据，临床上尚须仔细权衡风险和收益。

1.4 缺血性卒中发病前3个月内行外科手术、近期心肌梗死患者 目前尚缺乏该类患者的溶栓研究。中国急性缺血性卒中诊治指南2010年版[31]规定近2周内有过大的外科手术、近3个月内有心肌梗死者为静脉溶栓禁忌之一。2013年美国AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南[23]对于此前3个月内曾行外科手术、近期心肌梗死的患者认为可考虑使用静脉纤溶剂，需权衡潜在增加的风险和预期效益（Ⅱb类推荐，C级证据）。这是美国指南较以往的新规定，但目前该类患者临床研究较少，推荐级别较低，有待进一步研究。

2 缺血性卒中发病时伴随溶栓高危因素

2.1 缺血性卒中发病时伴有高血糖 高血糖是静脉溶栓后出血转化的危险因素[32]。卒中后合并血糖升高是常见的临床现象，对于卒中后高血糖的定义尚缺乏统一标准，一般采用随机血糖≥140 mg/dl为限[33]。与正常血糖组比较，高血糖组患者早期再灌注风险增加，从静脉溶栓治疗中获益较少，且预后不佳[34]。Alvarez-Sabin等[34-35]发现缺血性卒中发病时合并高血糖患者溶栓后出血风险增加，血清血糖浓度＞140 mg/dl时，颅内出血风险增加，当血糖浓度＞150 mg/dl时，其症状性出血风险增加。动物实验研究提示，高血糖使缺血脑组织代谢紊乱，酸中毒，自由基生成增多，加重破坏缺血区脑组织损伤，破坏血管内皮，损伤缺血区的血管，与发生出血转化相关，从而影响预后[36]。该研究报道，血糖高于140 mg/dl时溶栓，出血风险增加，调整血糖，可提高溶栓有效性和安全性。

2.2 缺血性卒中发病时伴有高血压 高血压也是静脉溶栓后出血转化的危险因素[37]。2013年美国AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南[23]规定溶栓前收缩压（systolic blood pressure，SBP）＞185 mmHg，舒张压（diastolic blood pressure，DBP）＞110 mmHg为排除标准。Alexandrov等[38]发现溶栓前SBP每减少10 mmHg，其溶栓后血管完全再通优势比增加0.85［比值比（odds ratio，OR）0.85；95%可信区间（confidence interval，CI）0.74～0.98，P=0.022］，3个月后预后良好的患者溶栓前平均SBP低于预后不良者［（153±20）mmHg vs（160±25）mmHg，P=0.027］，溶栓前SBP水平与血管再通率及预后相关。欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS-Ⅱ）的回顾性研究发现，SBP基线高，可增加溶栓后7 d内脑实质血肿风险（OR 1.27，95%CI 1.07～1.51）及3个月后预后不良（OR 0.84，95%CI 0.74～0.94）[39]。可见，溶栓前不同高血压水平对溶栓疗效是有影响的。期待今后更多的临床研究成果来指导溶栓后血压的管理。

2.3 缺血性卒中发病时伴有意识障碍 伴有意识障碍的缺血性卒中患者一般卒中程度较重，预后差。目前单独关于这类患者的溶栓研究很少。我国江苏省8家医院一项回顾性研究，分析了伴有意识障碍缺血性卒中患者溶栓的安全性和有效性，发现3个月后，溶栓组神经功能转归优于对照组，而死亡率和出血率并未增加[25]。提示伴有意识障碍患者溶栓治疗也获益。

2.4 溶栓前接受抗血小板或抗凝治疗 抗凝或抗血小板治疗会导致出血风险增加，若发病前曾接受抗凝或抗血小板治疗，可能会增加溶栓后出血风险[32]。目前关于该类患者的临床研究较少，大部分溶栓研究将发病前48 h内使用肝素且部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长、发病时服用抗凝剂作为排除标准，而未排除抗血小板治疗。中国急性缺血性卒中诊治指南2010年版[31]规定“已口服抗凝剂，且国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5，最近48 h内接受肝素治疗（APTT高于正常范围的上限）”为禁忌。而2013年美国AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南[23]关于这点的INR值为1.7，且为3 h禁忌（抗凝剂为普通肝素或低分子肝素或达那肝素），并新增发病3～4.5 h静脉溶栓治疗的相对排除标准：若口服抗凝剂，无论INR数值为何均为相对排除标准。2012年美国跟着指南走（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG-Stroke）[40]和2011年加拿大卒中网（Registry of the Canadian Stroke Network，RCSN）[41]两个大样本登记研究发现，发病时口服抗凝剂，INR＜1.7的患者在发病3 h内行静脉溶栓治疗可增加良好预后，且并未增加出血转化风险。

2.5 缺血性卒中发病时伴有痫性发作 此类患者的溶栓研究较少。有研究[42]的亚组分析发现，伴有痫性发作的缺血性卒中溶栓治疗较未溶栓者3个月预后良好，未增加致死率。中国急性缺血性卒中诊治指南2010年版[31]未将该类患者视为禁忌证，2013年美国AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南[23]也是延续以往的标准认为，伴有痫性发作的患者静脉rt-PA溶栓是可行的，但需证明其遗留的神经功能缺损是继发于卒中（Ⅱa级推荐，C级证据）。

3 其他与溶栓预后相关的因素

3.1 年龄和溶栓剂量 目前没有关于＜18岁患者溶栓治疗的研究，临床上关于＜18岁的溶栓经验也非常有限，只有少数年龄在8～17岁的溶栓病例[43-44]中未出现并发症，且预后良好。

高龄（年龄≥80岁）是急性缺血性卒中患者静脉溶栓后出血转化的危险因素[32，45]，可能与老年人（年龄＞60岁）微血管病变[46]及合并其他危险因素率较高相关。研究发现[47-49]虽然＞80岁患者静脉溶栓后整体预后差于＜80岁者，但其整体预后优于同龄的不溶栓患者，并未明显增加症状性出血转化的风险，且其获益主要来自3 h内。IST-3[21]研究亚组分析得出＞80岁者无论溶栓与否，其预后均差于＜80岁者，但其溶栓后获益程度与＜80岁者相当，且获益主要来自于＜3 h亚组，并支持对符合条件的＞80岁患者行静脉溶栓治疗。2013年美国AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南[23]规定3 h时间窗内静脉溶栓治疗的年龄为≥18岁（无上限），而对于3～4.5 h则将年龄＞80岁视为相对排除标准。重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）[22]对于＞80岁患者，也推荐溶栓治疗，并指出其效益主要来自＜3 h亚组。

2005年日本卫生福利劳动部[50]认可rt-PA剂量0.6 mg/kg在日本开展起来，之后日本阿替普酶临床试验研究（Japan Alteplase Clinical Trial，J-ACT，J-ACT Ⅱ）[51-52]显示：rt-PA 0.6 mg/kg与0.9 mg/kg（国际通用计量）相比，二者具有相当的临床疗效，并能降低症状性颅内出血的风险。我们期待更多关于亚洲人群（特别是中国人群）静脉rt-PA溶栓低剂量（0.6 mg/kg）的研究。

3.2 轻型卒中 轻型卒中亦称一过性卒中、微/小卒中，一般指症状轻微、非致残性的，仅遗留轻度神经功能缺损的卒中（NIHSS评分≤4分）[53]。该类患者的卒中症状轻微，极易被患者和医生忽视，多数认为其溶栓收益与风险比不佳，早期指南及大部分溶栓研究都将它们排除在外。然而GWTG-Stroke发现未接受溶栓治疗的此类患者中约有1/3者预后不良[53]，目前仅有少量研究或登记[54-56]包含NIHSS评分＜5分、卒中症状迅速缓解的患者，并显示他们溶栓后发生症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）风险很低，且存在一定临床获益。2013年发表在Stroke上的关于轻中度卒中患者早期溶栓的研究[57]也发现，早期（症状发生后90 min内）静脉溶栓治疗可使轻度卒中患者的3个月结局得到改善。2013年美国AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南[23]和2012重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）[22]均建议该类患者可考虑静脉溶栓治疗，但由于研究获益的证据不多，其推荐和证据级别不高。

3.3 严重卒中 严重卒中一般指NIHSS评分＞20分、基线MRI或CT显示大面积梗死或早期征象（如低密度影＞1/3大脑中动脉区域、脑沟变浅、脑回肿胀、灰白质界限不清）的卒中[58]。一些研究[58]发现基线卒中严重程度与溶栓后出血风险相关，基线NIHSS评分＞20分是sICH的危险因素[18，59]，影像学早期大面积梗死或征象是影响溶栓后预后不良的因素之一[60]。指南虽未规定严重卒中者为溶栓禁忌，但由于其溶栓后出血风险较大，且预后良好证据不足，该类患者在临床溶栓工作开展及研究中明显受限。研究[19]提示，虽然严重卒中患者溶栓后颅内出血风险增高，但并不能确定增加sICH风险率，且仍可从溶栓重获益。Hacke等[61]将美国国立神经病及卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）和北美多国联合研究阿替普酶溶栓治疗急性缺血性脑卒中的非介入性疗法研究（Alteplase ThromboLysis for Acute Non-interventional Therapy in Ischemic Stroke，ATLANTIS）的研究结果综合分析后也发现，高NIHSS评分非脑实质血肿Ⅱ型的独立危险因素，基线NIHSS评分＞20分者仍能从溶栓中获益。最新的一项针对前循环的严重卒中患者的前瞻性研究显示，静脉rt-PA治疗能够显著改善其临床结局[62]。重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）[22]指出NIHSS评分＞25分，或影像学显示早期大面积梗死证据时的患者溶栓需谨慎（Ⅲ级推荐，C级证据）。而2013年美国AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南[23]则详细提出CT显示低密度范围大于大脑中动脉供血区域1/3的患者视为溶栓禁忌。

3.4 急性基底动脉闭塞 急性基底动脉闭塞患者往往预后较差。较少的研究发现该类患者可从溶栓中获益。Schonewille等[63]前瞻性研究了619例基底动脉闭塞患者不同治疗方案的疗效，结果显示静脉溶栓获得的效益/风险比与动脉溶栓相当。对于后循环梗死患者可适当延长时间窗，当然，溶栓总体上越早越好，有研究[64]显示，该类患者在6 h内溶栓疗效最佳，6～24 h有效，＞24 h或有影像学梗死者要慎重考虑。重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识（2012版）[22]建议急性基底动脉闭塞患者溶栓时间窗可以适当延长，且可不受NIHSS评分限制（Ⅳ级推荐，D级证据）。

3.5 超过标准时间窗患者 Wardlaw等[65]分析国际 证医学协作组织卒中试验登记系统（Cochrane Stroke Group Trials Register，Cochrane）中rt-PA静脉溶栓研究后，发现6 h内静脉溶栓显著减少远期致残率和致死率，但明显增加了颅内出血率。Lees等[66]将NINDS、ECASS、ATLANTIS、2008年澳大利亚发表的一项溶栓影像学评估试验（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）中超过4.5 h静脉溶栓患者汇总分析后得出，在多模式MRI指导下超过4.5 h溶栓仍有获益，获益少于危害。而几项大型前瞻性临床研究（ECASS-Ⅰ、Ⅱ、ATLANTIS-A、B）关于扩大至发病6 h内溶栓均以失败告终[66]。IST-3[21]对12项发病6 h内静脉溶栓或对照组的随机对照试验汇总分析后未获得4.5～6 h获益的证据（OR 1.07，95%CI 0.96～1.20，P=0.24）。

Hacke等[67-68]曾研究在多模CT或MRI指导下，可将静脉溶栓时间窗延长到6 h。国家“十一五”计划曾支持开展多模式CT指导静脉溶栓研究，并最终得出多模式CT指导下对3～9 h溶栓是超过时间窗患者的一种可选择的办法，但由于研究样本量小，缺乏对照，仍需进一步研究证明[69]。

综上所述：缺血性卒中患者的静脉溶栓治疗应在规范化的基础上考虑个体化治疗方案，提高溶栓有效性和安全性。当然，个体化溶栓方案还需要更多的 证学依据，不断完善。

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【点睛】

本文对影响静脉重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓个体化治疗方案制定的因素进行了介绍，阐述了急性缺血性卒中患者合并其他疾病、具有出血转化高危因素、轻型或重型卒中、超出时间窗、基底动脉闭塞等特殊情况下溶栓治疗的研究进展。