缺血性脑血管病的个体化治疗

徐运

在21世纪，随着分子生物学、生物信息学、疾病管理以及人类基因组解释方面的巨大进展，我们已经迎来了个体化医疗新时代的黎明。个体化医疗狭义的定义为在基因指导下对患者进行个体化治疗，即对患者基因组的测序，识别出了突变的基因，然后将这些信息与患者的其他医疗信息——病史、环境、家庭背景、微生物和饮食等结合起来。高素质的医护人员，将复杂的分子和临床数据结合起来，制订护理和个性化治疗方案，提高有效性和安全性。广义的说，个体化医疗是以每例患者的信息为基础做出治疗方案的决定[1-2]。个体化医疗必定变革医学实践，改变全球医疗健康行业，并最终带来健康长寿的生活。

脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，具有发病率高、病死率高、致残率高和复发率高等特点，其中缺血性脑血管病约占其中的80%[3-4]。虽然国内外对于缺血性脑血管病的防治均有规范化指南，但由于其复杂的发病机制及个体差异性，临床疗效并不满意，这就需要在规范化治疗基础上实施个体化治疗。缺血性卒中需一级预防、二级预防以及急性期治疗、康复等等[5]。

1 急性期的溶栓治疗

各国的急性缺血性卒中溶栓治疗指南中均有A级推荐：发病超早期首选静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治疗[5]。然而，在临床实践中，溶栓时间窗、年龄、合并症、溶栓的出血风险等问题影响了临床医师的决策，同样也影响了患者的预后，这就需要以相关规范指南为基础，根据患者的具体情况实施个体化治疗，提高溶栓的有效性和安全性。Furla等[6]研究发现，某些个体的有效治疗时间窗是可以延长的，如果发病事件超过3 h，则可以通过磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）与弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）的不匹配，或电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）灌注成像与计算机断层血管造影（computed tomographic angiography，CTA）原始图像的不匹配作为溶栓治疗的重要条件之一，称之为影像学“不匹配（mismatch）”。通过对急性缺血性卒中患者进行影像学指导，可以提高溶栓治疗的时间窗，进而使更多的人群获益。

另外，心源性卒中的最主要原因是心房颤动（atrial fibrillation，AF），一般其临床症状较重，预后欠佳。此外，溶栓药物易促使心脏栓子溶解导致再栓塞，合并AF患者静脉溶栓后出血转化风险高[7]。国际卒中试验-3（Third International Stroke Trial，IST-3）研究亚组分析发现[8]，合并AF者溶栓或不溶栓，其预后都差于无AF者，但其溶栓后的获益与无AF组相当，支持符合条件的合并AF患者静脉溶栓治疗，且高龄是急性缺血性卒中患者静脉溶栓后出血转化的危险因素。

美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）联合发布了2013年急性缺血性卒中最新诊疗指南，指出3 h时间窗内静脉溶栓治疗的年龄为≥18岁，而对于3～4.5 h则将年龄＞80岁视为相对排除标准[9]。

江苏省8家医院对136例伴有意识障碍的患者，发病4.5 h内静脉溶栓有效性和安全性进行了多中心回顾性研究（70例进行了静脉溶栓，66例未溶栓作为对照组）[10]，结果提示：3个月后，溶栓组改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分0～1达22.8%，而对照组只有7.5%。溶栓组明显优于对照组。安全性方面，7 d内和3个月内死亡率、溶栓后脑出血以及症状性脑出血，两组没有统计学差异。我们的研究提示即使有意识障碍时，静脉溶栓也获益。

2 抗血小板和抗凝治疗

抗血小板治疗、抗凝治疗等有效治疗可以减少缺血性卒中的复发，提高远期预后。抗血小板治疗是动脉粥样硬化性脑梗死急性期治疗、二级预防的重要组成部分[11-12]。阿司匹林、氯吡格雷为最常用的抗血小板药物。抗血小板药物对不同人群血小板抑制作用存在较大差异性，不同人群对抗血小板药物存在一定的低反应性，称之为阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，这与缺血性脑血管病复发具有相关性[13]。药物基因组学研究发现，抗血小板药物代谢及作用过程中涉及的相关基因多态性可能是一个重要因素。包括三磷酸腺苷结合转运蛋白（adenosine triphosphatebinding cassette protein，ABC）家族基因、环氧合酶（cyclooxygenase2，COX）基因、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）受体基因、血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）受体基因、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体P2Y12基因、细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）系统基因等[13]。明确阿司匹林或氯吡格雷代谢相关的基因多态性，可以指导个体的抗血小板治疗。我们对263例动脉粥样硬化性脑血栓形成患者进行了一项前瞻性研究，观察基因多态性与急性期氯吡咯雷治疗有效性相关性研究[14]。结果显示，CYP2C19★2和CYP2C19★3等位基因对氯吡格雷反应减弱，随访3个月和6个月，其预后（mRS评分0～2）差于没有★2或★3等位基因的患者（P=0.036，和P=0.041）。我们同时研究了CYP2C19基因型对氯吡咯雷治疗椎动脉支架术后患者血管再狭窄和二级预防的影响[15]。结果发现，CYP2C19★2和CYP2C19★3等位基因是这组患者支架后椎动脉再狭窄和支架后再次卒中的独立危险因素。

抗凝治疗是预防心源性卒中的基石[16]。抗凝药物包括肝素、华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。不管药物的抗凝机制如何，其在个体间存在着剂量效应关系，尤其是华法林抗凝治疗。华法林有着非常窄的治疗剂量范围，而在个体间这个治疗范围相差很大。抗凝治疗最为关注的副作用是出血。抗凝治疗的剂量效应关系受到年龄、性别、药物的相互作用、遗传、种族等多种因素的影响。因此，研究抗凝治疗剂量效应关系的影响因素，对个体化治疗有非常重要的临床意义[17]。许多研究发现药物动力学相关的细胞色素P450酶、多药耐药基因（multidrug resistance gene，MDR），以及与药效学相关的维生素K依赖性γ-谷氨酸基羧化酶（γ-glutamylcarboxylase，GGCX）、过载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）、维生素K环氧化物还原酶复合体1（vitamin K epoxide reductase complex，VKORC1）等编码基因存在基因多态性，都在一定程度上影响着抗凝治疗的剂量及出血副反应的个体差异[18]。明确这些基因相关多态性对于抗凝治疗的影响，有利于缺血性卒中患者的个体化治疗。

3 其他治疗

卒中后脑损伤程度与卒中预后密切相关，然而，脑损伤的病理机制复杂，应根据主要病理过程应用相应的脑保护剂，在不同阶段使用抗氧化剂、免疫炎症调节剂、抗细胞凋亡等等。有待更多的基础和临床研究以及循证依据。目前临床根据临床特点和症状进行个体化治疗，如对于较大的梗死病灶，需减轻脑水肿降颅压治疗以及依达拉奉抗氧化。高龄，全身基础疾病多的患者，改善其内脏器官的功能，为缺血性脑血管病的治疗提供基础和先决条件。康复治疗是提高急性缺血性卒中预后的有效方法，其中语言和运动功能的康复尤为重要，改善患者语言和运动功能有助于提高生存质量[3]。

4 危险因素的控制

4.1 调节血压 改善脑血液循环是核心，应贯穿于治疗全过程，这其中特别要注意血压的调控，是改善脑循环最有效的措施之一。美国AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南指出：由于患者病史、合并疾病等各不相同，卒中后需个体化处理血压，即应根据患者发病前基础血压水平、卒中分型及合并的疾病，决定卒中后相对适宜的血压范围。对于缺血性卒中急性期理想血压范围收缩压波动区间为121～200 mmHg，舒张压波动区间为81～110 mmHg，然而，急性缺血性卒中患者在住院期间更高的血压与不良预后之间更接近一种线性关系[9]。对缺血性卒中恢复期间高血压的二级预防同样提倡个体化治疗原则。

4.2 控制血糖 多项研究发现，高血糖与急性缺血性卒中不良预后相关，加强血糖的有效控制能够减少糖尿病患者大小血管的并发症发生率。美国AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南推荐急性缺血性卒中患者治疗高血糖，使血糖水平在140～180 mg/dl，并密切监测避免低血糖的发生，是合理的（Ⅱa类建议，C级证据）[9]。

4.3 降脂治疗 血清胆固醇水平与卒中的关系尚未明确，许多流行病学研究结果并不一致，美国AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南推荐既往服用他汀类降血脂药物的患者在急性期可以继续服用[9]。美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/AHA控制胆固醇降低成人动脉粥样硬化性血管疾病风险指南中新内容扩展性讨论[19]：很多临床医生采用低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＜100 mg/dl和LDL-C＜70 mg/dl作为一级和二级预防的目标值。但是随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证据明确表明：他汀获益人群动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardiovascular disease，ASCVD）事件的减少是使用他汀最大可耐受强度治疗的结果。在全面回顾分析后发现，没有RCT可证明采用他汀药物治疗达到具体LDL-C目标值的方法能够改善ASCVD预后[19]。

5 青年卒中的个体化防治

缺血性卒中在年轻患者中并不少见，研究显示约15%的卒中为青年卒中，其中缺血性卒中占大多数[20]。由于年轻人到达他们最有生产能力的年纪之前就造成致残性的后果，所以青年卒中不仅对个人还是对家庭和社会都会产生巨大的影响。青年卒中的病因中大血管动脉粥样硬化型占2%～11%，小血管病占7%～14%，心源性栓塞占20%～47%（包括17%为孤立性卵圆孔未闭），还有其他的一些原因[21]。青年缺血性卒中在常规溶栓、抗血小板聚集、抗凝等治疗的基础上，尤其要注意提高个人及公众对于青年卒中的警觉性，以期实现早期诊断与治疗。这更需要使更多的年轻人获得相关卒中的危险因素的相关知识。

总之，不管是缺血性卒中急性期的治疗，还是二级预防，都要综合考虑患者个体的年龄、性别、合并症等因素，在各项指南的指导的规范化治疗基础上，最终实现个体化治疗。

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