2014年美国国际卒中大会热点回顾

王晶，廖晓凌，王伊龙，刘丽萍，赵性泉，王拥军

北京市科委2011年度科技计划重大项目——《缺血性脑卒中高危预警体系建立和规范研究》（No.D111107003111007）

100050 北京

首都医科大学附属北京天坛医院神经内科

王拥军

yongjunwang1962@gmail.com

美国国际卒中大会（Internation a l Stroke Conference，ISC）是由美国心脏协会（American Heart Association，AHA）及其分支美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）联合主办的每年一度的国际会议，由于其参会者规模大、会议内容丰富、研究水平高而堪称为卒中领域的盛会。2014年2月12～14日第39届美国国际卒中大会在加州美丽的海滨城市圣地亚哥（San Diego）隆重召开，共有来自世界各国的4000余位卒中领域的专家学者出席。会议日程几乎涉及卒中基础、临床及转化医学研究等所有领域。除了常规的急性期治疗、出血性疾病的管理、影像及血管评估和血管内治疗外，也包括了一些有前景的研究方向或方法，以及如何利用和解读已有的临床研究结果、拓展可能的研究方向等。本文总结了其中部分亮点研究，介绍如下。

1 镁剂在卒中治疗领域的应用3期研究（The Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium 3，FAST-MAG Phase 3）

镁剂是一种神经保护剂，早期临床试验证实脑梗死后应用镁剂安全且具有潜在的保护作用。因此，来自加州大学洛杉矶分校（University of California at Los Angeles，UCLA）的Saver等[1]设计了一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，试图揭示发病后2 h内静脉注射硫酸镁是否能改善超急性期患者的功能结局。

入选标准包括：①洛杉矶院前卒中筛查评分（Los Angeles Prehospital Stroke Screen，LAPSS）考虑为卒中；②年龄40～95岁；③症状出现2 h内用药；④功能缺失持续≥15 min。从2005年1月至2012年12月，对所有入组患者急诊随机给予负荷剂量的镁剂（4 g，＞15 min）或生理盐水作为安慰剂对照。到达急诊室后，继续给予持续输注镁剂16 g或相当剂量的安慰剂，输注时间＞24 h。主要终点事件是90 d的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。

最终入组1700例患者，平均年龄为69岁，其中女性占42.7%。结果显示：应用镁剂及安慰剂对照组患者3个月的功能结局无明显差异［mRS 0～2镁剂组52.4%，安慰剂组52.8%，P=0.87；美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分镁剂组13.4±17.5，安慰剂组12.4±17.0，P=0.28］，两组不良事件发生率相当（镁剂组51.2%，安慰剂组50.1%）。

该研究虽未证实院前应用镁剂对疑似卒中患者有益，但并没有增加严重不良反应事件的发生。该研究结果提示：院前应用硫酸镁对疑似卒中患者无害。

2 尿酸联合组织型纤溶酶原激活剂治疗急性缺血性卒中的疗效研究（Efficacy Study of Combined Treatment with Uric Acid and tissue type plasminogen activator in AcuteIschemic Strok，URICO-ICT）

尿酸是一种内源性抗氧化物质，在动物实验中，对缺血性脑组织具有神经保护作用。本研究旨在分析尿酸是否可改善缺血性卒中患者的功能结局。

该研究是对在发病4.5 h内应用阿替普酶治疗的急性缺血性卒中患者进行的一项随机双盲、安慰剂对照试验。患者按照1∶1分配的原则随机输注安慰剂或尿酸。最初的终点事件是90 d功能结局良好患者所占的比例，即mRS 0～1分，或既往mRS 2分的患者mRS评分仍然为2分。安全性终点事件包括死亡、症状性颅内出血及痛风发作。所有随机的患者定义为治疗意向人群（Intention To Treat population），正确诊断为卒中并开始使用治疗药物的患者定义为改良治疗意向人群（modified Intention To Treat population），用于进行主要的疗效分析。

从2011年7月1日至2013年4月30日，共有1129例患者接受溶栓筛查，421例患者进行随机，411例患者纳入改良治疗意向人群，其中211例接受尿酸治疗，200例接受安慰剂治疗。90 d功能结局良好的比例在尿酸治疗组中有一定趋势，但两组之间无显著差异（尿酸组39.3%，安慰剂组33%，P=0.099）。安全终点事件两组比较亦无显著差异（36 h症状性颅内出血：尿酸组4.3%，安慰剂组3.0%，P=0.489；90 d痛风发生：尿酸组0.5%，安慰剂组2.0%，P=0.194；90 d死亡：尿酸组13.3%，安慰剂组15.5%，P=0.518）。亚组分析指出，对于基线期NIHSS评分≤10分［比值比（odds ratio，OR）1.37，95%可信区间（confidence interval，CI）1.01～1.86］、女性（OR 1.46，95%CI 1.03～2.07）及血糖较高（OR 1.74，95%CI 1.07～2.82）的患者，应用尿酸更有益。

该试验提示我们：尿酸治疗安全，且可预防卒中早期恶化，可能改善总体mRS评分，并且抗氧化能力较低的患者（女性）或氧化负担较重的患者（高血糖、中度卒中）获益更大。

3 氯吡格雷联合阿司匹林治疗颅内动脉狭窄引起的急性小卒中或TIA的研究--急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷的研究亚组分析

急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE），是由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授及其团队共同完成的，前期结果已于2013年发表在新英格兰医学杂志上[2]。该研究指出，对发病24 h之内的急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者，应用氯吡格雷（负荷量300 mg，之后75 mg/d）联合阿司匹林治疗，与阿司匹林单独治疗比较，3个月后新发卒中的风险降低32%（缺血性或出血性）［危险比（hazard ratio，HR）0.68，95%CI 0.57～0.81］，而出血风险并未增加。也就是说，在中国人群中，应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性高危TIA或轻型卒中，较阿司匹林单独治疗更有利于预防新发卒中的发生。

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial arterial stenosis，ICAS）是中国卒中发病的重要原因之一[3]。那么，氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗ICAS患者，预后及功能结局有无差异呢？针对这个设想，刘丽萍教授在本次大会上报告了该亚组分析的结果。对所有急性轻型卒中或TIA的患者根据三维时间飞跃磁共振血管成像（three dimensional time-offlight magnetic resonance angiography，3D-TOF MRA）结果进行了分析。ICAS的定义[3]是根据华法林及阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄（Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）试验诊断标准，指在MRA上，颅内颈内动脉/椎动脉/大脑中动脉/基底动脉（internal carotid artery/vertebral artery/middle cerebral artery/basilar artery，ICA/VA/MCA/BA）狭窄率达到50%以上。最终共有1089例患者纳入该分析，其中608例患者有ICAS（55.83%），481例患者无ICAS（44.17%）。有ICAS的患者与无ICAS患者比较，90 d卒中复发率较高（12.47% vs 5.43%，P＜0.0001），神经功能结局较差（mRS 0～2）（89.1% vs 97.02%，P＜0.0001）。 在伴有及不伴有ICAS的患者中，应用氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗比较，终点事件没有明显差异（伴有ICAS：联合治疗11.26%，单药治疗13.60%；HR 0.79，95%CI 0.47～1.32；不伴ICAS联合治疗5.33%，单药治疗5.52%；HR 1.12，95%CI 0.56～2.25；交互作用P=0.5224）。同时，临床相关出血事件也相当（伴有ICAS：联合治疗3.03%，单药治疗0.80%，HR 2.83，95%CI 0.57～14.11；不伴ICAS：联合治疗5.33%，单药治疗5.52%，HR 1.02，95%CI 0.35～2.97；交互作用P=0.2769）。

该亚组研究的结果提示：有ICAS的轻型卒中或TIA患者，卒中复发率较高。但是在伴有或不伴有ICAS患者中，应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗，与阿司匹林单药治疗比较，结局无明显差异。

4 隐匿性卒中和未发现的心房颤动（Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation，CRYSTAL AF）

目前约有30%的缺血性卒中发病机制为隐源性。心房颤动，是这类卒中最常见的原因之一，但因其发生可能是阵发性、无症状性的，且最佳监测时间尚不明确，因此常规检查方法可能将其遗漏。RiChard等设计了一项前瞻性、随机、多中心的临床研究，旨在评价长程置入式心电监测装置（insertable cardiac monitor，ICM）在发现隐源性卒中患者有无心房颤动方面是否优于标准心电监测装置。

该试验入组4 0岁以上隐源性卒中患者，90 d内由计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实为脑梗死，机制不明（亦除外既往明确诊断心房颤动的患者）。检查包括12导联心电图、24 h心电监测（如Holter）、经食管超声检查（transesophageal echocardiography，TEE）以及完善头颈CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）或MRA检查以除外动脉源性，55岁以下患者还需筛查血液有无高凝状态。排除标准包括既往有心房颤动或心房扑动病史；存在抗凝治疗的禁忌证或指征；有安装起搏器或埋藏式复律除颤器指征者。所有入组患者随机分成两组。一组安装ICM（n=221），一组安装标准监测装置（n=220）。两组患者均于1个月、6个月及12个月进行随访，以后每6个月随访一次，直至研究结束。随访主要记录有无心脏异常症状、治疗方案有无变化、有无卒中或TIA复发、mRS评分及健康状况［欧洲五维健康量表（EuroQol-5 Dimensions，EQ-5D）］。

结果显示，ICM在隐源性卒中患者监测心房颤动方面优于标准监测装置，HR在6个月、12个月及36个月分别为6.43、7.32及8.78。使用ICM监测的患者，6个月、12个月及36个月的心房颤动发现率分别为8.9%、12.4%及30%，而应用标准监测装置患者心房颤动发现率分别为1.4%、2.0%及3.0%，二者差异具有显著性统计学意义。而且ICM监测发现的心房颤动患者中，92.3%的患者曾有过1天心房颤动持续超过6 min的记录，97%的患者在发现心房颤动后开始应用抗凝药物。

该研究结果提示：在隐源性卒中患者中有必要进行长期持续的心电监测。

5 静脉溶栓或血管内介入治疗对伴有颈内动脉闭塞的急性缺血性卒中治疗的研究-3（intravenous thrombolysis or endovascular therapy for acute ischemic stroke associated with cervical internal carotid artery occlusion-3，ICARO-3）

目前对颅外颈内动脉闭塞所致急性脑梗死静脉溶栓治疗的风险效益评估尚不清楚。该研究旨在比较对颅外颈内动脉闭塞所致的急性脑梗死患者，应用血管内介入治疗及重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗哪种效果更好。

该研究是一项回顾性、病例对照的多中心研究，将发病6 h内进行血管内介入治疗及发病4.5 h内进行静脉溶栓治疗的患者进行对比分析。血管内介入治疗可根据情况联合机械碎栓或取栓。以90 d mRS评分作为评价指标。将mRS评分分为良好（0～2分）及欠佳（3～6分）两组。以死亡及任何颅内出血事件作为安全性评价指标。

最终每组纳入324例患者，各组性别、年龄及卒中严重程度均匹配。颈内动脉闭塞由颈动脉彩色超声、CTA、MRA或血管造影证实。其中，血管内介入治疗组有105例（32.4%）功能结局良好，而静脉溶栓组只有89例（27.4%）功能结局良好（OR 1.25，95%CI 0.88～1.79）。共有132例患者死亡，其中血管内介入治疗组有57例（17.6%），静脉溶栓组有75例（23.1%）（OR 0.61，95%CI 0.40～0.93）。两组患者中严重致残或死亡（mRS 5～6）的比例大致相当（30.5% vs 32.4%，P=0.67）。血管内介入治疗组出血事件发生率明显高于静脉溶栓组（37.0% vs 17.3%，P=0.0001）。

该研究提示我们：急性颈内动脉闭塞患者血管内介入治疗效果与静脉溶栓效果相当，但增加了颅内出血的风险。虽然颅内出血风险增加，但死亡率未增加，相反还有明显下降。血管内介入治疗组患者严重致残及死亡患者比例较静脉溶栓组比较无明显差异。

6 目标：缩短门到用药时间计划（Target：Stroke计划）

对急性脑梗死患者静脉应用rt-PA具有时间依赖性，因此指南推荐门到用药（door-toneedle，DTN）时间≤60 min，但既往有研究指出，美国仅有不到30%的患者能满足该时间要求。为了弥补此项不足，AHA/ASA及其合作组织于2010年启动Target：Stroke计划[4]，旨在协助医院使更多的患者DTN时间≤60 min（初步目标≥50%）。

Target：Stroke计划制订了10个关键策略来缩短DTN时间，并提供临床决策支持工具，推动医院参与执行策略并分享最佳方案。最后比较实施该计划前2003-2009年及计划后2010-2013年DTN≤60 min的患者年度比率及功能结局。

这10个关键的最佳实践策略是：①急救系统提前通知医院；②迅速识别并通知卒中小组成员；③为整个卒中小组成员配备独立呼叫系统；④配备卒中工具包，包括临床决策、卒中特定的医疗组套、指南、医院专门流程、临床路径、NIHSS评分及其他工具；⑤快速进行头颅影像学检查并报告；⑥如果必需，迅速进行实验室检查（包括快速血糖）；⑦为疑似卒中患者提前配备预混的t-PA；⑧可在急诊室或影像科迅速给予静脉t-PA；⑨团队合作；⑩每例患者的DTN时间及其他相关数据的及时反馈。

最终共有来自1030家GWTG-Stroke医院71 169例接受rt-PA治疗的患者（其中计划前27 303例，计划后42 743例）纳入该研究。中位DTN时间从计划前的74 min下降到计划后的59 min（P＜0.0001），DTN≤60 min的百分比由计划前的29.6%（Q4 2009）上升到计划后的53.3%（Q3 2013）（P＜0.0001），年度比率由计划前的每年1.32%增加到计划后的每年6.24%（P＜0.0001）。实施计划后的临床结局明显改善。

过度地关注DTN时间可能导致匆忙的评估、对患者进行不恰当的分配、给药错误、出现并发症的可能性更大，但该研究指出，对急性缺血性卒中患者更快地恢复再灌注治疗不仅可行，而且实际上可以减少并发症并改善预后。

该研究提示我们：Target：Stroke计划实施后，DTN时间显著缩短，应用t-PA的时限大幅改善，提前1年完成研究目的。同时发现可降低院内死亡率、颅内出血及t-PA治疗的并发症，改善患者的生活质量。

读者可登陆www.strokeconference.org以获得对该会议内容的进一步了解。下一届国际卒中会议将于2015年2月11～13日在美国纳什维尔召开，相关信息详见网站。

1 Saver JL, Eckstein M, Stratton S, et al. Abstract 214:The Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium(FAST-MAG) Phase 3 Trial:Primary Results[J]. Stroke,2014, 45:A214.

2 Wang Y, Zhao X, Liu L, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2013, 369:11-19.

3 Wang Y, Zhao X, Liu L, et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China:The Chinese Intracranial Atherosclerosis (CICAS) Study[J]. Stroke, 2014, 45:663-669.

4 Fonarow GC, Smith EE, Saver JL, et al. Improving doorto-needle times in acute ischemic stroke:the design and rationale for the American Heart Association/American Stroke Association's Target:Stroke initiative[J]. Stroke,2011, 42:2983-2989.

5 Bernstein RA. Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation (CRYSTAL AF)[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460561.pdf.