他汀类药物的临床应用进展

吕彩萍（综述） 陈爱华（审校）

综 述

他汀类药物的临床应用进展

吕彩萍（综述） 陈爱华（审校）

作者单位：650500 云南省，昆明医科大学附属甘美医院心内科

他汀类药物； 临床应用； 安全性

他汀类药物，英文名称statins，是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。经过大量的循证医学证据证实，他汀类药物目前比较肯定的作用包括调脂、改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移、诱导细胞凋亡、抗血小板聚集及血栓形成、稳定斑块和抗炎作用等。随着2013年度国内外多项指南的更新，他汀类药物被视为高胆固醇脂血症，心脑血管疾病防治的基石[1]。他汀类药物临床应用的范围越来越广泛，应用的安全性越来越受到关注，本文就其临床应用作一综述。

1 他汀类药物的药理作用

1.1 调脂作用 他汀类药物通过多种途径发挥调脂作用[2,3]。其主要途径是：HMG-CoA还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中限速酶，他汀类药物通过抑制该酶作用阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，有效地减少胆固醇的合成[3]，从而降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。

1.2 多效性 随着对他汀类药物的不断研究，其药理作用的多效性逐渐呈现[4]，它具有抑制内皮细胞的炎症和氧化反应、减少血小板黏附和血管平滑肌细胞增殖、提高一氧化氮的生物利用度、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制心肌肥厚、抗心律失常等效果[4]。

2 他汀类药物的临床应用

2.1 循环系统疾病

2.1.1 动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病 他汀类药物被认为是防控心血管疾病及高危人群的基石，其调制作用及非调质作用即“多效性”在冠心病的预防及治疗领域发挥了非常重要的作用。在2HPS研究[5]中，随机双盲给予辛伐他汀（40 mg/d）或安慰剂。结果示：辛伐他汀组主要血管事件降低24%，绝对危险降低5.4%，全因死亡降低13%，其中血管事件导致的死亡下降17%。急性冠脉综合征（ACS）是死亡率最高的冠心病，近年来相关指南尤其是2013年全球发布的指南充分肯定了他汀类药物在ACS患者治疗中的基石地位，特别是ACS极高危患者更应该积极推荐早期启动他汀类治疗。2011年美国PCI指南推荐PCI术前使用大剂量他汀治疗以降低围手术期心血管事件。PCI术前应采用较大剂量的他汀类药物才能达到围手术期的心脏保护作用[6]，只有应用阿托伐他汀40 mg或相当于阿托伐他40 mg以上剂量的他汀类药物才具有保护作用，常规剂量不具有心肌保护作用[7]。多数研究中大剂量他汀类药物均在PCI术前12～24 h即已应用；如果是已经服用他汀类药物的PCI患者，术前的再次负荷量多在PCI术前2 h以上。总的来说急性期强调的是剂量的强化治疗，而急性期过后则强调达标，即LDL＜70 mg/dl或降幅＞50%，目的是降低近、远期心血管事件和死亡，最终改善ACS患者预后。

2.1.2 心律失常 他汀类药物可能对心肌电生理有益，资料显示可能与其“多效性”有关，通过抗炎、改变离子通道、延缓心肌重构、改善自主神经功能等实现其抗心律失常作用。已有的临床及实验证据显示，他汀类药物对心房颤动、缺血性心脏病并发室性心律失常和非缺血性室性心律失常均有抑制作用[8]。目前有较多的临床试验证实，他汀类药物可以明显减少房颤的发生、复发和维持。Siu等[9]对62例持续时间＞3个月的孤立性房颤患者进行电转复后随访平均3年8个月，发现复律前服用他汀类药物组和未服用组的复发率分别为40%和84%，表明他汀类药物可有效降低孤立性房颤复律后的复发率。梁海雁等[10]选择持续性房颤患者64例，电复律后，随机分为胺碘酮组和他汀组（瑞舒伐他汀联用胺碘酮）。结果表明，他汀组维持心房颤动转复后窦性心律的作用优于单用胺碘酮。他汀类药物被广泛应用于心血管领域，其预防心律失常发生作用已经得到了证实。不断探讨他汀类药物的抗心律失常作用，可使众多心律失常患者获得更多的利益。

2.1.3 高血压及其引起的心肌肥厚 他汀类药物对血压和心室重构均具有有益的调节作用。李呐等[11]在高血压的治疗病例中，评估联用他汀类药物及不联用他汀类药物的疗效区别，并评估他汀类药物在高血压病例合并或不合并高脂血症，疗效有无不同。结果发现，联用他汀类药物后，高血脂和血脂正常的高血压患者均较未联用他汀类药物的高血压患者血压降低更明显，差异有统计学意义，并且这种降压作用与血脂浓度的改变无关。但它只能作为降压辅助用药，不能单独使用。瑞舒伐他汀可以通过下调心肌肥厚相关标志因子ANF和β-MHC mRNA表达，以及下调心肌肥厚信号转导通路中P-GATA4/GATA4蛋白的比值，即瑞舒伐他汀可通过抑制GATA4转录因子的活化来抑制心肌肥厚的发生，延缓心室重构。

2.2 内分泌疾病 糖尿病：近年来他汀类药物在2型糖尿病心血管风险中的关键地位被逐渐确立，这与其降脂作用“多效性”有关。研究证实了早期多因素强化干预在降低心血管并发症及死亡率方面的益处，其中早期多因素强化干预包括应用药物对血糖、血压、血脂等方面的干预治疗并争取达到目标值。具有里程碑意义的CARDS研究有力推动了2007年美国糖尿病协会（ADA）指南的更新。指南明确推荐“糖尿病患者LDL-C控制的目标值为＜2.6 mmol/L；年龄＞40岁的糖尿病患者，无论其基线LDL-C水平多高，均应使用他汀类药物使LDL-C降低30%以上[12]。GREACE研究糖尿病亚组是针对冠心病合并糖尿病患者的亚组研究，313例患者随机接受阿托伐他汀（平均24 mg/d）或常规治疗。3年随访结果显示，阿托伐他汀组所有事件或死亡显著降低59%，表明阿托伐他汀能大幅降低冠心病合并糖尿病患者的心血管事件风险[13]。

2.3 呼吸系统疾病

2.3.1 肺动脉高压 他汀类药物治疗肺动脉高压的具体作用机制尚未明确，但可能与其“多效性”有关。他汀类药物通过抑制其靶点Rho GTPase，上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS），改善肺血管的收缩；通过多种信号通路，包括离子稳态、内皮素1，5-羟色胺、骨形成蛋白、Rho激酶和低氧诱导因子1，改善肺血管重构[14]；抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化，从而抑制血管的炎症反应。Girgis等[15]用辛伐他汀2 mg·kg-1·d-1对大鼠肺动脉高压的模型进行研究。结果显示，辛伐他汀明显降低肺动脉高压，同时抑制了肺血管的结构重构。邢西迁等[16]研究阿托伐他汀对野百合碱（MCT）诱导的大鼠肺动脉高压及肺组织炎症的治疗作用，结果显示，阿托伐他汀抑制平均肺动脉的升高，减轻MCT诱导的肺部炎症，抑制肺血管重建。翁金日和关瑞锦[17]分别用低剂量 2 mg·kg-1·d-1和高剂量 10 mg·kg-1·d-1的瑞舒伐他汀对大鼠肺动脉高压的模型进行研究。结果表明，瑞舒伐他汀可以有效缓解肺动脉高压，减轻右心室肥厚。他汀类药物可以改善肺动脉高压，合理应用改善肺动脉高压的效果更加显著。

2.3.2 支气管哮喘 支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道炎症性疾病。他汀类药物通过抑制炎症反应、抑制气道平滑肌增生、免疫调节等参与治疗哮喘。Huang等[18]在对台湾地区3965例哮喘诊断明确的他汀类药物服用者和7843例未服用他汀类药物者7年的随访中得出结论，年龄增长和使用他汀类药物是降低哮喘住院率的独立因素。

2.4 神经系统疾病 脑梗塞：2013年美国心脏学会/美国卒中学会（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA） 急性缺血性卒中早期管理指南指出，入院前使用他汀药物的患者住院后急性期继续使用是合理的。同时指出他汀类药物具有直接的急性神经保护作用[19]，考虑可能与其“多效性”有关，即保护内皮细胞、抗炎、稳定斑块、维持血管内稳态等作用。抗炎和稳定斑块作用可以抗动脉粥样硬化及减少不稳定斑块所引起的不良事件，改善脑血流灌注可改善急性缺血性卒中预后，但往往多种作用机制同时起效，比如血小板活化与血管炎症反应是动脉粥样硬化的重要因素，所以其抗炎、抗血小板作用强效发挥。缺血性脑血管病与动脉粥样硬化、血小板活化功能亢进密切相关。炎症刺激能加速动脉粥样硬化[20]，缺血性脑血管病能引起全身炎症反应，且动脉内不稳定斑块与血栓栓塞性缺血事件密切相关，研究发现，至少15%～20%的缺血性脑卒中是由于颈动脉粥样硬化所致。他汀除了直接降低胆固醇浓度、缩小斑块脂核外，还可改变斑块中胆固醇结晶的形状和结构，直接溶解胆固醇结晶，减少斑块破裂机会，从而缩小和稳定颈动脉斑块。2011年脂质异常管理指南及2012年中国缺血性卒中/TIA二级预防指南均一致推荐，缺血性卒中二级预防应规范他汀类药物治疗[21,22]。在一项急性缺血性卒中的啮齿类动物模型研究已经证明，他汀类药物能减少神经元损伤，减小梗死灶体积，其神经保护作用呈剂量依赖性[23]。Blanco等[24]的研究也证实，在卒中急性期立即启动他汀类药物治疗能明显改善患者的神经功能评分，降低卒中早期神经功能缺损的发生率，减小梗死灶体积。

2.5 其他疾病

2.5.1 高脂血症 他汀类药物直接的调脂作用可治疗高脂血症，降低心血管事件。MEGA是在日本进行的前瞻性随机开放盲终点的冠心病一级预防研究。入选15210例患者总胆固醇220～270 mg/dl，年龄40～70岁（女性为绝经后），随机分组。治疗组在饮食控制基础上予小剂量普伐他汀10～20 mg/d，对照组则仅给予饮食控制，平均随访5.3年。试验结果示：治疗组冠心病风险降低33%，冠心病和脑卒中降低34%，脑卒中降低35%，总死亡降低32%，所有终点事件均达到统计学意义，且安全性良好。MEGA研究提示，在东方人群的一级预防中，即便是小剂量他汀也可以使心血管事件有较大幅度降低[25]。

2.5.2 肿瘤 他汀类药物可抑制肿瘤细胞增殖，诱导、促进细胞凋亡。Lutski等[26]采用以色利一家大型健康保险组织（health maintenance organization，HMO）的计算机数据集进行的回顾性研究发现，持续使用他汀类药物与总体癌症风险下降尤其是造血系统恶性肿瘤风险下降相关。这篇新近发表于美国疾病预防控制中心（CDC）慢性病预防杂志（Preventing chronic Disease）的文献探讨了成人持续使用他汀类药物与原发性癌症风险的关系。张瑞生和何青[27]在持续他汀类药物治疗与肿瘤风险的相关性研究中得出结论：持续性他汀类药物治疗与癌症风险降低有关；他汀类药物有助于癌症的预防。也有研究证实辛伐他汀可明显降低肿瘤坏死因子α诱导的人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9的表达，为恶性肿瘤的治疗提供了新的思路。

2.5.3 治疗骨质疏松症 该作用是他汀类药物与降脂作用无关的新的药理作用。一些临床研究发现，服用他汀类药物可伴有髋部骨密度增加和骨折危险性降低。他汀类药物可促进骨形成，可能影响骨吸收，提高骨密度，影响骨代谢指标，降低髋部骨折及其他骨折的风险，这一重大发现极大地发展了对骨质疏松症的机制及治疗的认识。

2.5.4 对肾的保护作用 他汀类药物可直接作用于肾脏细胞，减轻肾小球硬化，延缓肾脏病变进展，尤其对糖尿病肾病具有较好的治疗作用。其机制可能是：抑制炎症反应；减少系膜基质、层粘连蛋白、透明质酸的形成；增加一氧化氮（NO）的生物活性进而改善血管内皮细胞的功能等。有证据表明，阿托伐他汀可抑制高糖刺激的肾系膜细胞增殖，通过抑制AngⅡ、TGF-131的表达、分泌，降低基质蛋白生成和沉积，发挥其肾脏保护作用。但是应用时应考虑其对肾脏的异质性，综合评价获益与风险。

3 他汀治疗的安全性

虽然循证医学证据显示长期他汀治疗总体安全性良好，获益远大于风险。但是不同个体化他汀治疗应该考虑肝脏、肾脏、肌肉等副作用，因此对于高龄、肝肾功能异常、曾有过他汀类药物不良反应史的患者，应用前需要评估获益于风险。

3.1 肝脏安全性 所有他汀类药物都可引起肝酶升高，但是单纯肝酶升高并不代表肝脏损伤。患者的转氨酶会超出正常上限的3倍，多发生在开始用药后的3个月之内，呈剂量依赖性，并在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平，但是已有活动性肝炎或严重肝损伤患者应慎重评价获益与风险的关系。

3.2 肾脏安全性 他汀类在肾脏安全方面存在异质性[28]。肾功能良好的患者使用他汀是安全的，eGFR＜30 ml·min-1·1.73m-2的患者应该慎用。

3.3 肌肉安全性 肌肉相关不良反应（MRSE）包括肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解，发生率1.5%～33.0%。还表现为：血清肌磷酸激酶（CK）升高达正常高限10倍以上，出现肌红蛋白血症和肌红蛋白尿，严重者因肾功能衰竭而死亡。一旦出现肌肉症状并伴有CK＞58×ULN，应停止他汀类药物治疗[29]。

3.4 其他安全性

3.4.1 新发糖尿病 关于他汀可能增加新发糖尿病的风险，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的关注。随后有学者[30]对既往13项大规模临床试验研究重新评估新发糖尿病的风险后进行荟萃分析，结果显示他汀治疗组较对照组增加新发糖尿病患者174例。CORALL研究（2011）监测糖尿病患者在接受大剂量他汀治疗后血糖的变化也发现，这些患者的糖化血红蛋白（HbA1c）明显升高。现在，人们己经逐渐接受他汀增加新发糖尿病风险的说法，但是在现有临床证据下他汀防治CVD的基石地位并没有被撼动。相对于新增的糖尿病风险，他汀使心血管获益更大[31]，不过定期监测血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一个问题。

3.4.2 新发肿瘤 大量观察性研究报告，低血清胆固醇水平与癌症风险相关，他汀类药物降低LDL-C水平是否增加新发癌症一直是他汀治疗中受关注的问题。PROSPER研究[32]显示，老年患者使用普伐他汀后，虽然心血管病死亡率明显下降，但是新发癌症增加25%。有学者认为此研究可能与观察者年龄有关，高龄患者本身肿瘤风险较高。许多以心血管死亡为主要终点的大规模随机对照研究，包括普伐他汀和所有他汀试验的荟萃分析均未发现总的癌症发生率增加的趋势[33]。大量系统性回顾结果也表明，他汀治疗并不增加癌症风险。从目前的资料看，没有确凿证据显示他汀类增加新发肿瘤。

3.4.3 出血性脑卒中 他汀类药可显著减少缺血性脑卒中的发生率，而出血性卒中随着胆固醇降低而有增加的趋势。2006年8月公布的强化降低胆固醇水平预防卒中研究，是全球一项针对卒中后患者应用他汀类药治疗预防卒中再发的里程碑式研究，结果提示在降低心脑血管事件的同时，他汀类药物干预组出血性卒中的发生率略有增加，所以对于脑出血高风险人群的降脂治疗，他汀类药物的使用要慎重，应在严格控制脑出血相关危险因素，并在密切监测的情况下谨慎使用。

综上所述，他汀类药物降脂作用和多效性为临床医用提供了广泛的证据，临床应用范围不断扩大。他汀类药物有着广泛的临床应用价值，作为这一系列药物，每种药物的作用强度和效果各有差异，所以这类药物还有许多问题需要认真解决和完善。通过不断研究和发现他汀类药物临床上的实际应用价值，将会一步步揭开他汀类药物许多潜在的应用价值，相信他汀类药物必将有美好的应用发展前景。

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