新疗法治疗宫颈尖锐湿疣临床研究

常欣 代志彬

新疗法治疗宫颈尖锐湿疣临床研究

常欣 代志彬

目的探讨新疗法治疗宫颈尖锐湿疣患者的疗效和安全性及对免疫功能影响。方法治疗组采用干扰素经小阴唇黏膜下及阴茎包皮皮下注射联合CO2激光对60例宫颈尖锐湿疣患者进行治疗，治疗结束后每月复查1次，并隔日1次皮下注射干扰素，并口服甘草锌颗粒1袋，3次/d，连服15 d，随访6个月，判断临床疗效。对照组:采用5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)对60例颈尖锐湿疣患者进行治疗，两组随访时间均为6个月。结果治疗组60例患者中，45例一次性去除疣体，15例分批治疗，完全缓解率为100%(60/60);复发6例，复发率为10%(6/60)。对照组60例患者中，3例经1次ALA-PDT治疗、20例2次治疗、10例3次治疗、15例4次治疗获得完全缓解，完全缓解率为80%(48/60);复发15例，复发率25%(15/60)。治疗组完全缓解率复发率与对照比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组几乎所有患者未发现明显不良反应和瘢痕形成。并能提高机体免疫功能，增强抗病毒能力，减少复发次数。结论新疗法具有疗效好、副作用小、复发率低等优势，可作为治疗宫颈尖锐湿疣的选择之一。

尖锐湿疣;子宫颈;免疫功能

1 资料与方法

1.1 一般资料 120例宫颈尖锐湿疣患者均来自我院皮肤病和性病门诊，经临床和组织病理确诊，并排除合并淋病及非淋菌性尿道炎或宫颈炎，严重的心、肝、肾功能损害，自身免疫性疾病或长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂，妊娠或哺乳期妇女，HIV感染。120例皮损均发生于宫颈管外口或宫颈表面，在窥阴器下可见大多数表现为散在、多发性扁平疣体，一般直径＜5 mm;少数呈绿豆大小的蕈样、菜花状、乳头状赘生物，触之易出血，合并外阴尖锐湿疣39例，前者由于性伴有尖锐湿疣史，在我院体检时被发现;后者由于外阴部尖锐湿疣就诊检查时发现。120例分为2组，每组60例。治疗组采用新疗法治疗，年龄16～75岁，平均年龄45.5岁。病程1～8个月，平均4.5个月;对照组60例采用ALA-PDT治疗35例患者，年龄18～65岁，平均年龄41.5岁;病程1～11个月，平均6个月。2组在年龄、病程上具有可比性。30例宫颈合并外阴尖锐湿疣患者依分组情况外阴皮损与宫颈皮损采用一致的CO2激光或ALA-PDT治疗。所有患者在治疗前后均进行阴道镜检查。

1.2 罗氏HPV检测试剂系统进行HPV基因型别研究 治疗组60例宫颈尖锐湿疣皮损处均采用罗氏HPV检测试剂系统对标本进行HPV型别研究，包括高危型 HPV 16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、55、56、58、59、61、66、68、73、83 和低危型 HPV6、11、40、42、44、53、54共26种 HPV DNA 亚型。其中，30 例宫颈合并外阴尖锐湿疣的患者采用一次性子宫颈取样拭子分别对宫颈及外阴皮损单独取样，收集脱落细胞进行基因型别研究，实验步骤严格按cobas 4800采用全自动样品制备与实时聚合酶链反应(PCR)、扩增和检测技术说明书操作。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组:患者在常规消毒后，以2%利多卡因注射液在宫颈进行表面麻醉，而后对疣体进行CO2激光扩展汽化、炭化或切割治疗，包括5%醋酸涂后显出的隐性感染病灶，对大病灶利用20～25 W，小病灶取5～10 W的输出功率，同时边用0.9%氯化钠溶液擦拭焦痂，暴露手术视野，直到去除疣体，深度达黏膜浅层，范围超过皮损的2～3 mm，对疣体大且出血不止的疣体可行纱布压迫法止血，待出血好转后再行激光治疗，直至完全去除疣体，术毕将纱布从宫颈取出，术后第2天开始对患者进行重组人α-2b干扰素(上海万兴生物制药有限公司)皮下注射，方法是常规皮肤黏膜消毒，用1 ml注射器抽取混合液(用2%利多卡因1 ml溶解干扰素粉剂100万U，即配成混合液)，对女性患者在阴唇内侧面黏膜下进行注射，对男性患者进行包皮处皮下注射，注射完毕后用碘伏棉球按压局部5 min即可。以后隔日注射1次，100万U/次，连续15 d。并口服甘草锌颗粒1袋，3次/d，连服15 d。激光创面愈合后即进行疗效判断和随访。

1.3.2 对照组:ALA为上海复旦张江生物医药股份有限公司产品。使用时根据皮损面积，用稳定性良好的温敏凝胶剂新鲜配制一定量的10%ALA温敏凝胶。半导体激光器为德国Biolitec公司产品，输出635 nm红光，输出功率2 W。选择在患者经期结束3～5 d后进行ALA-PDT治疗。取膀胱截石位，清洁外阴，放置阴道窥器，用0.1%的苯扎溴铵依次对阴道、子宫颈及宫颈管表面进行消毒。10%ALA温敏凝胶敷于宫颈表面4 h，然后采用德国Biolitee公司生产的特制弥散激光光纤直接插入阴道、靠近宫颈管外口并固定，使红光照射覆盖宫颈管和宫颈表面的病变部位，半导体激光照射总能量为80～100 J/emz。治疗后禁止性生活及盆浴，避免刺激性饮食和重体力劳动。2次治疗间隔为14 d，每次治疗前做疗效判断，皮损完全消失后结束治疗，经1～6次治疗后随访。

1.4 疗效观察 治疗后按1、2、3、4、6个月进行复查，分别评定3、6个月时的疗效。比较复发率及完全缓解率，复发及完全缓解的例数。完全缓解为疣体全部消失，复发为新疣体出现。

1.5 随访 对完全缓解的病例在治疗结束后，每月随访1次，直到6个月结束。

1.6 统计学分析 应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HPV基因型别研究 治疗组60例宫颈尖锐湿疣患者共检出高危型HPV感染10例，占16.7%(10/60)。其中，HPV16单一阳性1例，HPV16与 HPV11同时阳性3例，HPV16与HPV6同时阳性1例，HPV18与HPV11同时阳性1例，HPV18与HPV6同时阳性2例，HPV31与HPV11同时阳性l例，HPV52与HPV11同时阳性1例。另有50例(83.3%)患者检测出低危型HPV感染。其中，HPV11阳性者22例，HPV6阳性者28例。结果显示低危型HPV感染以单一型别感染为主，高危型HPV感染以高危型与低危型混合感染为主。在30例宫颈合并外阴尖锐湿疣的患者中，宫颈HPV感染型别与外阴皮损HPV感染型别具有一致性。

2.2 2组疗效比较 治疗组60例患者中，一次性去除疣体45例，分批治疗15例，完全缓解率为100%(60/60);复发6例，复发率为10%(6/60)。对照组中，经1次ALA-PDT治疗3例，2次治疗20例，3次治疗10例，4次治疗获得完全缓解15例，完全缓解率为80%(48/60);复发15例，复发率25%(15/60)。治疗组完全缓解率、复发率与对照组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.3 治疗后2组血清免疫球蛋白检测结果 治疗组患者的IgA、IgG、IgM均较对照组显著升高，差异有高度统计学意义(P ＜0.01)。见表1。

表1 治疗后2组外周血免疫球蛋白变化比较n=60，g/L，±s

表1 治疗后2组外周血免疫球蛋白变化比较n=60，g/L，±s

注:与治疗组比较，*P ＜0.01

治疗组1.99 ±0.78 1.68 ±0.63 9.56 ±2.92对照组 1.55 ±0.28* 1.56 ±0.12* 7.26 ±1.92*

2.4 不良反应 治疗组在CO2激光所有患者未出现感染、溃疡、疤痕形成及子宫颈狭窄等。对照组几乎所有患者在照光治疗时伴有轻度下腹部坠胀感，多数患者6 h后自行消失，少数可持续2 d;治疗后患者可出现阴道分泌物增多，一般4～6 d自行消失，无需特殊处理。

3 讨论

尖锐湿疣是人类乳头瘤病毒(HPV)感染所致生殖器增生性损害，本病是最常见的性病之一，发病率逐年升高，约占性传播疾病的第2位［2］。宫颈尖锐湿疣是HPV感染宫颈鳞状上皮所致的性传播疾病。目前，有40多种HPV临床亚型与女性下生殖道感染有关，其中低危型HPV感染是引起尖锐湿疣的主要病因。我们对60例宫颈尖锐湿疣患者进行HPV基因型别检测，发现83.3%(50/60)患者为单一型别低危型HPV感染;另有16.7%(10/60)患者存在高危型 HPV感染，这些患者中除l例外，均系高危型与低危型混合感染。提示宫颈尖锐湿疣患者存在高危型HPV感染，同时具有高危型与低危型混合感染的特点。30例宫颈合并外阴尖锐湿疣者中，宫颈HPV感染型别与外阴皮损HPV感染型别具有一致性，表明女性外阴尖锐湿疣皮损是引起下生殖道HPV感染的原因之一。流行病学和生物学研究证实持续性高危型HPV感染是宫颈癌发生的主要因素［3］，部分宫颈鳞状上皮内瘤变(CIN)及宫颈癌患者中常伴有尖锐湿疣皮损，病理上可见宫颈尖锐湿疣与原位癌之间的过渡组织病理改变，提示宫颈尖锐湿疣与宫颈癌之间可能存在生物学行为的连续性，宫颈尖锐湿疣患者是宫颈癌的高危人群。

宫颈尖锐湿疣由于发病部位隐蔽和缺乏自觉症状，临床上易于漏诊。本研究中21例由于性伴患尖锐湿疣而来我院进行体检时发现宫颈患尖锐湿疣;其余为外阴尖锐湿疣进行宫颈检查时发现。尖锐湿疣为HPV感染引起的治疗后极易复发的性传播疾病，目前认为其复发的原因与机体的细胞免疫功能低下、病毒的潜伏感染或亚临床感染、发病部位及是否合并系统性疾病或局部的炎症性疾病密切相关。女性宫颈尖锐湿疣由于发病部位隐蔽，不易被患者早期发现和引起重视，易被漏诊;且宫颈局部环境湿润，适宜HPV病毒的复制，故容易导致宫颈尖锐湿疣的复发［4，5］，故我们建议对性伴患尖锐湿疣的女性或女性外阴尖锐湿疣患者，要注重阴道和宫颈的检查，必要时采用阴道镜检查，同时检测宫颈高危型HPV DNA，并做好定期检查与随访，对早期发现具有重要的意义。

近年来，研究发现在CA病变组织周围的正常皮肤中可检出HPV-DNA，尖锐湿疣除了人乳头瘤病毒的亚临床感染易导致复发外，更多的与尖锐湿疣患者皮损局部细胞免疫功能低下机体不能建立有效的免疫反应有关系。干扰素机制是它含有多种蛋白质和糖蛋白，具有抗病毒、抗增殖、抗肿瘤及免疫调节活性等作用［6］。疣体基底部注射及术后外阴包皮处皮下及阴唇内侧黏膜下注射干扰素的方法，作用直达病灶，提高了病变部位血药浓度，可直接杀灭宫颈残留的HPV，增加疗效，并提高局部免疫力，通过诱生多种抗病毒蛋白，抑制病毒在细胞内复制，增强NK的活性及免疫调节作用，达到治疗亚临床感染及潜伏感染的目的，大大降低了CA的复发率。笔者所在科对尖锐湿疣患者采用激光治疗加女性小阴唇内侧黏膜下注射或男性包皮下注射干扰素治疗，治疗组患者的IgA、IgG、IgM均较对照组显著升高，提高机体免疫功能，对于肉眼可见的尖锐湿疣皮损彻底清除，还能清除亚临床感染损害和潜伏感染组织。尖锐湿疣患者对规范全程干扰素治疗依从性的好坏直接影响其疗效及预后，它是尖锐湿疣患者皮损彻底清除后达到治愈或控制复发的关键治疗，经上述干扰素女性小阴唇内侧黏膜下注射或男性包皮下注射治疗方法，明显增加患者的依从性，使其能遵医嘱规范全程治疗，达到较高的治愈率，大大降低复发率。

甘草锌是甘草中的有效成分-甘草甜素(又称甘草酸)与锌结合的有机制剂。甘草甜素的药理活性单位甘草次酸，有糖皮质激素样的抗炎作用，是甘草酸最主要的药理作用［7］。锌能维持上皮细胞的正常生理功能，控制上皮细胞的增生，维持上皮细胞的正常修复;同时，锌元素还可增强吞噬细胞的吞噬能力、趋化活力及杀菌功能。它有有效的杀菌作用，对创面快速愈合及抑制瘢痕形成起了重要作用。

本研究中60例接受新疗法治疗者完全缓解率100%，复发6例，复发率为10%。显示CO2激光具有一次性去除疣体的优势，新疗法费用低，损伤小，复发率低、完全缓解率高、患者心理依从性好等优点。ALA-PDT治疗次数多，费用高，患者依从性差，完全缓解率达80%，复发率为25%，较综合疗法低，复发率高，并且单用光动力疗法治疗尖锐湿疣，只是表面去除疣体，对病毒未控制，复发率比用干扰素加CO2激光治疗复发率高。本组资料显示，干扰素外阴处注射的方法在3个月、6个月的完全缓解率、复发率方面均优于ALA-PDT。

我们认为新疗法治疗宫颈尖锐湿疣安全有效，提高机体免疫功能，大大降低复发率，是临床治疗领域一种新的治疗选择。

1 王秀丽，王宏伟，过明霞，等.光动力疗法治疗尿道尖锐湿疣的临床研究.中华皮肤科杂志，2006，39:685-688.

2 靳培英主编.皮肤病药物治疗学.第1版.北京:人民卫生出版社，2009.398.

3 Dalstein V，Riethmuller D，Pretet JL，et al.Persistent and load of hishrisk HPV arepredictorsfordevelopment of higll-grade cervi-eal lesions:a longitudinal French cohon study.Int J Cancer，2003，106:396-403.

4 夏凯明，付丽珍，周东来.氟脲嘧啶填塞治疗阴道内尖锐湿疣.浙江中西医结合杂志，2006，16:170.

5 朱宝，邵鹤生，卫建军.90Sr-90Y敷贴法治疗尖锐湿疣的疗效评价.同位素，2002，15:233-234.

6 赵俭，张艳，王浩.局部电灼术联合重组人干扰素阴道泡腾胶囊治疗阴道、宫颈尖锐湿疣58例疗效观察.中国实用医药杂志，2011，10:123-124.

7 杨朝英.甘草锌颗粒辅助治疗寻常性痤疮184例临床疗效观察.国际医药卫生导报，2008，14:59-60.

R 752.53

A

1002－7386(2014)09－1310－04

10.3969/j.issn.1002 －7386.2014.09.011

050700 河北省新乐市医院皮肤科(常欣);河北省新乐市职工医院检验科(代志彬)

尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒(HPV)感染所致性传播疾病，主要发生于外阴及肛周部位;上述部位的HPV感染可进一步导致阴道和宫颈黏膜感染。传统的治疗手段包括手术、冷冻、电灼等在治疗宫颈尖锐湿疣时存在创伤性大、复发率高，易产生出血、瘢痕、甚至宫颈狭窄而导致难以受孕等后果，研究证明，CA的复发主要与治疗中皮损未完全清除、HPV引起的亚临床及潜伏感染灶密切相关［1］。综合疗法具有安全有效、复发率低等特点，可作为治疗宫颈尖锐湿疣患者较理想的选择，报道如下。

2013－11－05)