大输液包装材质与注射用药物相容性研究进展与思考

2014-01-19杨伶俐毛盼盼喻琼丽

中国药业 2014年20期

徐帆，杨伶俐，毛盼盼，喻琼丽

(1. 中国人民解放军成都军区昆明总医院，云南昆明 650032; 2. 昆明医科大学第一附属医院，云南昆明650031; 3. 大理医学院，云南大理 671003; 4. 昆明医科大学，云南昆明 650500)

大容量注射液(LVP)俗称大输液，通常是指容量不低于50 mL并直接由静脉滴注输入体内的液体灭菌制剂，作为临床治疗和静脉药物治疗不可缺少的载体或溶剂，在现代临床治疗中具有极其重要的地位。不同包装材质的大输液本身的质量控制及安全性研究都应符合国家《药品生产质量管理规范》(GMP)相关要求，但由于大输液作为药物载体的特殊功能，临床更应关注加入大输液中的药物与其包装材料的相容性与安全性。目前，静脉用药物与各种输液包材的相容性研究屡见报道，其结果不容乐观。从临床应用以来，输液产品包装容器经历了3 次变化，目前在我国输液市场上存在的包装材质主要有玻璃瓶、聚丙烯(PP)输液瓶、聚乙烯(PE)输液瓶、聚氯乙烯(PVC)软袋、非PVC(NPVC)软袋和直立式PP 软袋6 种类型。笔者调研了包装材料与药物相容性研究的文献，对目前临床常用输液包装材料的特点及其与静脉用药物的相容性进行了探讨，为临床安全使用静脉药物提供参考。

1 6 种大输液包装材质

1.1 相关研究总结

结果见表1。

1.2 玻璃瓶

玻璃输液瓶是由二氧化硅(SiO2)加入碱金属、碱土金属等材料改进其理化性质而制成。部分药物可与玻璃容器发生作用，从而影响药品质量。如胰岛素可被玻璃中的二氧化硅与硼的氧化物吸附[1]，其玻璃瓶中的吸附率为13.0% ～16.9%。因输液容器对药物吸附作用是一种非特异性的物理现象，药物吸附与解吸附存在动态平衡过程，具有饱和性，故建议在不同溶剂的注射液中额外加入被吸附的相应胰岛素量[2]，摇匀并饱和1 h 后再为患者输注，以保证输液瓶中胰岛素的浓度。聂新华等[3]研究发现，硝酸异山梨酯和硝酸甘油相对含量百分比在玻璃瓶中分别为81.05% ～81.86% 和72.83% ～75.22% ，在NPVC 输液袋中分别为96.41% ～96.95%和96.86% ～96.88%。说明与NPVC 相比，玻璃瓶对2 种药物的吸附作用大，这可能与玻璃瓶中的SiO2、碱金属、碱土金属等有关。

临床使用胰岛素、硝酸异山梨酯、硝酸甘油时应尽量避免使用玻璃容器，而关于其他药物在玻璃瓶中的吸附尚未见报道。玻璃瓶成本低、透明度好，但由于其半开放式体系(输液时必须经通气管路向溶液引入空气产生压力，增加了空气中灰尘和微生物进入玻璃瓶污染输液的机会)且运输不便，故临床使用呈下降趋势。

1.3 PP 输液瓶

PP 为无毒、无臭、无味的乳白色高结晶聚合物，是一种来源广、价格低廉的通用型塑料树脂。黄义昆等[4]研究发现，硝酸甘油注射液、盐酸氯丙嗪、地西泮、环孢素、胰岛素5 种药物在PP 材质的输液容器中8 h 内有很好的稳定性，含量下降不显著。李萍[5]的报道指出，PP 输液瓶对葛根素注射液无明显吸附作用。另外PP输液瓶对氟尿嘧啶[6]和盐酸博来霉素[7]均有吸附性，其中盐酸博来霉素在以5%葡萄糖氯化钠(GNS)注射液为溶剂时PP 瓶吸附性最强;且氟尿嘧啶在同样的溶剂中，其含量在6 h 后下降了19%，而在以葡萄糖(GS)为溶剂的输液中，药物含量基本保持在95%左右。

临床使用氟尿嘧啶和盐酸博来霉素时，可选用玻璃瓶及非PVC 的输液包装材质，应避免选用PP 输液瓶，如不能避免，也应避免以GNS 注射液作溶剂。PP 输液瓶质量轻、运输方便、抗碎性好，且塑料瓶同样也无环保问题，但在输液方式方面并未克服玻璃瓶的缺陷。药液排空后不能完全回复，需要进气口，因而可能造成瓶内微粒的增加，且消毒后透明度差。PP 材料的抗低温性能不好，低温脆化温度可降至-15 ℃，PP 容器的抗脆性也随之降低，不利于在低温下运输。因此，PP 输液瓶的发展也受到了一定限制，目前市场应用也不多。

表1 注射用药物在不同包装材料大输液中吸附结果及时限剩余相对百分含量(%)

1.4 PE 输液瓶

PE 为半透明的热塑性塑料，无味、无毒，但不耐高温，不能耐受美国食品药物管理局(FDA)所要求的灭菌温度(121 ℃)[8-9]。PE 中添加的biothene 降解剂在紫外线作用下易发生降解，但降解后不会产生任何对人体有害的物质。PE 输液瓶分为低密度聚乙烯(LDPE)瓶和高密度聚乙烯(HDPE)瓶。Beitz C 等[10]研究发现，卡氮芥于4 ℃下在玻璃瓶或LDPE 瓶中均无吸附，室温下在LDPE 瓶中有轻微吸附。Sarsfieid 等[11]报道指出，PVC 输液袋、PP瓶、HDPE、PE 瓶、醋酸乙烯及玻璃等材料对药物(氯丙嗪)的吸附量最大的是PVC，其次是HDPE。

PE 输液瓶对药物的吸附受温度的影响，故在临床使用卡氮芥时应注意温度的控制。这也提醒了医护人员在给患者输入卡氮芥注射液时，患者的居住环境温度应保持在室温，因为温度越高，PE 输液瓶对药物的吸附越大。PE 输液瓶对注射用药物氯丙嗪有吸附作用，故临床使用氯丙嗪时可选用PP 输液瓶。PE 输液瓶的优点同PP 输液瓶一样，但PE 材料不能耐高温消毒，通常不能超过110 ℃。因此，PE 输液瓶的市场应用也不多，且目前国内几乎无对PE 输液瓶的研究报道。

1.5 PVC 输液袋

PVC 是由氯乙烯在引发剂作用下聚合而成的热塑性树脂。PVC 输液袋可能会吸收某些药液成分，降低药品含量。屈慧等[12]研究发现，PVC 输液袋对依诺沙星、诺氟沙星、氟罗沙星、加替沙星几乎无吸附，对环丙沙星在1 h 后有一定的吸附作用，应引起注意。孙丽丽等[13]研究发现，PVC 输液袋对胺碘酮、氯丙嗪和表柔比星具有明显的吸附性。聂新华等[3]研究发现，PVC 输液袋对胰岛素、硝酸异山梨酯和硝酸甘油有吸附性。任晓明等[14]研究发现，PVC 输液袋对紫杉醇有吸附作用，吸附率高达90%。

PVC 软袋生产过程中添加的增塑剂邻苯二甲酸酯(DEHP)，虽然能使PVC 软包装变得柔软且富有弹性，但DEHP 会造成人体内分泌失调和免疫力下降，严重的可致肝癌[15]。张恩娟等[16]和陈琳等[17]报道，DEHP 易从塑料中析出。张红银等[18]通过考察紫杉醇输注时间和温度对DEHP 溶出量的影响，结果发现，紫杉醇PVC 输液袋中DEHP 的溶出量在1 h 和6 ℃时为0.036 1 g/L，在1 h 和30 ℃时为0.068 8 g/L。在4 h 和6 ℃时为0.044 2 g/L，而在6 h 和30 ℃时为0.203 4 g/L，说明输注时间越长、温度越高，DEHP 的溶出量越大。

PVC 输液袋临床使用时无需通入空气，避免了输液环境对液体的污染，有利于保证输液质量。PVC 软袋质轻、不易破损、成本低，但生产过程中加入的增塑剂DEHP 会溶入药物被人体吸收，对人体造成伤害;且PVC 软袋对紫杉醇、胺碘酮、氯丙嗪、表柔比星和环丙沙星等大部分药物有吸附作用，应避免使用。从目前的具体情况来看，PVC 输液袋并不是一种理想的瓶装输液替代品，只能是一种过渡性代用品。国家食品药品监督管理总局于2000年9 月停止了对PVC 软袋包装输液生产线的审批，目前其在输液市场上所占份额极小。

1.6 NPVC 输液袋

NPVC 输液袋有3 层共挤输液用袋和5 层共挤输液用袋两种。3 层共挤输液用袋是一种新型输液包装材料，由3 层共挤输液用膜、聚丙烯口管及拉环式组合盖通过多次热合而成，与同属NPVC 材质的5 层共挤输液用袋相比成本低。张强等[19]研究发现，国产3 层共挤输液用袋6 h 内对6 种药物的吸附性很小，均在±5%以内。徐小薇等[20]研究发现，硝酸异山梨酯、硝酸甘油、香丹注射液中原儿茶醛、注射用环磷酰胺在M312c5 层共挤输液用袋中，48 h 内药物含量下降百分比小于8%。可见，3 层和5 层共挤输液用袋对此4 种药物的吸附性均很小。孙燕伟等[21]研究发现，与玻璃容器相比，高分子材料输液容器对丹红注射液、丹参注射液、冠心宁注射液3 种中药注射剂存在一定的吸附作用，PVC材料对药物的吸附量约30%，PP 和NPVC 3 层共挤复合膜材料对药物也有吸附作用但低于PVC，吸附量为10% ～15%。

NPVC 输液袋中不添加增塑剂，因此对大部分的药物无吸附或对少部分药物的吸附较小。王飞[22]研究发现，氯化钠注射液稀释保存7 d 以上，NPVC 软包装比玻璃瓶更加稳定。多层共挤膜输液袋不能直立摆放、配液操作不便、临床价格高于普通塑料软袋，故临床大多使用于危重、手术、门急诊、重病监护病房、干部病房和高级医院的患者。

1.7 直立式PP 输液袋

直立式PP 输液袋主要材质为PP，是目前最安全的输液包装材料之一，无毒、无味、化学稳定性好、密封性能良好、空气阻隔性能好。任晓明等[14]研究发现，胰岛素、硝酸甘油、紫杉醇在直立式PP 输液袋中基本无吸附。陈方亮等[23]发现，直立式PP 输液袋的最大吸附率二羟丙茶碱为4.84%，地塞米松磷酸钠为13.76%，故建成临床在PP 袋装输液中使用药物时，二羟丙茶碱应4 h 内滴注完毕，地塞米松磷酸钠应在2 h 内滴注完毕。

直立式PP 输液袋采用密闭输液的方式，无需导入外界空气，有效地避免了二次污染，因其兼具了玻璃瓶、塑料瓶、软袋的众多优点，故有很好的临床应用前景，但引入市场的时间尚短，还需要更多的时间来证明其优势。

2 关于药物相容性研究的思考

注射用药物与输液包装材料相容性研究属于输液安全性及有效性评价的一个新兴研究领域，国内外相关研究多出现在2000 年后。评价目前在公开刊物上发表的相关研究论文，发现一些文献的试验方案设计及结果论述尚不规范。例如，大多数研究包装材料对药物的吸附性试验研究并未设立阴性对照，其结论并不能说明是由于药物与包装材料的相互作用导致药物含量降低，因为还有可能是药物本身不稳定或在特定溶剂中不稳定造成。又如，大多数研究都以0 h 作为其研究吸附性的参考时间点，即假设药物刚放入输液瓶混匀时并无吸附，但该假设并不成立，如果包装材料对药物有吸附，那么从一开始接触包装材料时就已开始，且开始时的吸附率可能更高。这样假设，可能存在过低评估包装材料对药物吸附率的风险。再如，调查所有包装材料对药物的吸附性试验研究文献，发现其考察时限相差较大(最长48 h，最短2 h)，研究时限的设置应具有通用性，考察时间范围应覆盖护士配制药品的时间及患者输液所用时间。因此，输液配伍稳定性考察时限应不少于最慢配制时间与最慢输注时间之和，并且稳定性考察时限的设定理由应在研究中予以说明。目前，国内医院静脉用药物的配置管理并不统一，分为静脉用药物调配中心集中配置和各病区护士在各自的治疗室内完成静脉输液配置2 种，前者配置输液并送达病区的时间通常情况不超过2 h，后者所用时间应更短。而患者输液所用时间通常在1 ～4 h 内，再加上中途可能的意外情况，一般情况下药物配伍稳定性研究时限不应少于6 h，但以研究8 h 的稳定性为宜。对于特殊情况，应根据配伍液的临床实际应用情况而定。

3 结语

综上所述，玻璃瓶、PP 输液瓶、PE 输液瓶、PVC 输液袋、NPVC 输液袋、直立式PP 输液袋6 种常用的大输液包装有着各自的特点。由于玻璃瓶的性质稳定、吸附性极小，故在同等条件下以玻璃瓶为对照，可判别药物含量下降是化学降解还是吸附损伤[24]，且可说明导致药物含量下降的原因是溶剂与药物的配伍影响还是输液材料对药物的吸附作用。同时，各种包装材料对药物的吸附作用也受温度、时间等其他因素的影响，因此研究者在研究大输液包装材料与注射用药物的相容性试验中应排除温度、溶剂、时间、药物自身稳定性等因素的影响。临床医务人员应充分了解输液包装材料的性质，重视与输液包装材料质量相关的用药安全，从而不断提高我国的安全用药水平，避免不必要的医疗事故，有力促进合理用药的健康发展。

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