肾康注射液联合羟苯磺酸钙治疗慢性肾功能衰竭临床研究

柳永兵

(湖北省宜昌市第二人民医院肾内科，湖北 宜昌 443000)

慢性肾功能衰竭(CRF)是各种病因引起肾脏损害和进行性恶化的结果，为临床常见且多发的综合征。在我国，导致CRF 的首要原因是慢性肾炎，但由继发性肾脏病引起者逐年增多。1998 年的相关统计显示，CRF 发病率呈逐年增加趋势[1]。由于恶化的肾功能难以逆转，患者往往最后需要依靠透析或肾移植来维持生命。CRF 的基本病理表现是肾小球硬化，而肾小球硬化是各种原因引起肾小球损害的晚期变化，是肾小球出现损伤后的共同转归。肾小球损伤后，防止硬化性病变的出现是肾脏疾病特别是CRF 治疗中的重要环节。近年来，发现肾小球系膜细胞(MC)，细胞外基质(ECM)及各种细胞因子在肾功能进行性减退过程中起重要作用。抑制MC 增殖，减少ECM 的堆积，拮抗细胞因子的不良作用，已成为防治肾小球硬化、延缓CRF 病情进展的重要方向。本研究中，笔者采用中西医结合方法，应用肾康注射液联合羟苯磺酸钙治疗CRF，取得了一定的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据第11 版《实用内科学》[2]CRF 诊断标准，纳入CRF 患者125 例，均为我院肾内科2011 年9 月至2013 年3 月期间住院患者，所有患者血清肌酐(Scr)超过133 μmol/L，但低于707 μmol/L，未行透析治疗，经临床及实验室检查，明确诊断基础疾病为慢性肾小球肾炎。排除伴有感染，严重心脑血管疾病、休克、脱水，肝功能异常，接受糖皮质激素治疗，接受手术治疗，有急诊透析指征者，及存在促使肾功能恶化的可逆因素，如血容量不足、急性应激状态、血压控制不良者。入选125 例CRF 患者均已签署知情同意书，自愿入选本研究，并由本院伦理委员会批准。按随机数字表法将患者分为两组，治疗组65 例，其中男33 例，女32 例;平均年龄(44.65 ±13.20)岁;按K/DOQI 标准再分为治疗A 组33 例，即K/DOQI 第3 期(Scr133 ～445 μmol/L)，治疗B 组32 例，即K/DOQI第4 期(Scr 445 ～707 μmol/L)。对照组60 例，其中男29 例，女31 例;平均年龄(45.31±11.95)岁。两组患者的年龄、性别、病程、肾功能等一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组给予常规综合治疗，如低盐、低脂、低磷，优质低蛋白饮食;对症处理纠正水、电解质、酸碱平衡失调，保持内环境稳定;使用降压药控制血压至正常水平;口服羟苯磺酸钙胶囊(宁夏康亚药业有限公司，国药准字HZ20110031，规格为每粒0.5 g)0.5 g，每日2 次。治疗组在对照组治疗基础上加用肾康注射液(西安世纪盛康药业有限公司，国药准字Z20040110，规格为每支20 mL)80 mL 溶于10% 葡萄糖注射液或5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液200 ～300 mL 中静脉滴注，20 ～30 滴/分，每日1 次。连续治疗4 周。

1.3 观察指标与方法

详细记录入选患者的病史、症状及体征，如乏力、夜尿增多、贫血等。分别测定治疗前，治疗后2，4 周两组患者Scr、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、内生肌酐清除率(Ccr)、血清胱抑素C(CysC)、血红蛋白(Hb)等指标的变化情况。4 周治疗结束后停用羟苯磺酸钙及肾康注射液，保持常规综合治疗不变，观察4周，再次测定上述各指标。观察两组患者有无皮疹、消化道不良症状(如腹胀、恶心、呕吐)、肝功能损害等不良反应发生。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表1 至表3。对照组与治疗组在治疗过程中各有1 例出现上腹部不适、恶心，经对症治疗后好转，未影响治疗的进行，亦未见其他严重不良反应。

表1 两组患者治疗前后各指标检测结果比较( ± s)

表1 两组患者治疗前后各指标检测结果比较( ± s)

注:与对照组治疗后同时点比较，＊P ＜0.05，#P ＜0.01。

组别对照组治疗组时间治疗前治疗后2 周治疗后4 周停药后4 周治疗前治疗后2 周治疗后4 周停药后4 周Scr(μmol/L)406.2 ±136.6 350.1 ±133.3 340.2 ±125.2 400.1 ±177.3 419.2 ±185.3 290.1 ±135.5＊241.2 ±129.5#245.3 ±129.7#BUN(mmol/L)13.9 ±6.9 13.7 ±7.1 13.8 ±7.0 13.8 ±6.8 15.2 ±7.1 11.0 ±7.0＊9.02 ±6.9#9.17 ±7.1#UA(μmol/L)505.4 ±108.0 448.7 ±108.1 436.0 ±107.8 501.3 ±107.2 488.5 ±135.9 382.3 ±107.1＊346.3 ±106.5＊351.4 ±107.2#Ccr(mL/min)28.8 ±11.4 32.5 ±14.4 34.6 ±13.6 28.7 ±11.3 27.3 ±14.0 39.8 ±14.2#45.3 ±12.9#44.8 ±13.8#CysC(mg/L)3.5 ±1.2 3.0 ±1.4 2.9 ±1.1 3.6 ±1.1 3.6 ±1.3 2.6 ±1.1＊2.0 ±1.5#2.1 ±1.4#Hb(g/L)9.0 ±2.3 9.0 ±2.1 9.1 ±2.0 9.0 ±2.1 9.1 ±2.2 10.1 ±2.1#11.2 ±2.1#11.1 ±2.2#

表2 治疗A 组及B 组治疗后及停药后各指标检测结果比较( ± s)

表2 治疗A 组及B 组治疗后及停药后各指标检测结果比较( ± s)

注:与治疗B 组治疗后相应组别比较，＊P ＜0.05。下表同。

组别治疗A 组治疗B 组Hb(g/L)9.7 ±2.1 10.3 ±1.9＊11.6 ±1.8＊11.5 ±1.9＊8.1 ±2.2 8.9 ±2.1 9.1 ±1.9 9.1 ±1.8时间治疗前治疗后2 周治疗后4 周停药后4 周治疗前治疗后2 周治疗后4 周停药后4 周Scr(μmol/L)281.5 ±96.8 209.0 ±88.1＊151.3 ±56.4＊152.9 ±55.3＊560.2 ±77.4 466.4 ±101.2 426.4 ±112.3 431.9 ±110.2 BUN(mmol/L)11.4 ±3.2 9.1 ±2.6＊6.2 ±1.9＊6.2 ±2.1＊22.3 ±6.2 16.2 ±5.7 14.1 ±4.7 14.9 ±5.2 UA(μmol/L)356.3 ±101.2 301.2 ±92.3＊223.5 ±75.5＊227.6 ±79.5＊559.4 ±105.6 478.7 ±110.3 410.2 ±109.6 423.5 ±110.6 Ccr(mL/min)27.3 ±14.0 38.5 ±20.0＊51.3 ±14.0＊51.7 ±14.3＊13.7 ±3.3 17.8 ±7.6 20.3 ±9.8 18.2 ±9.2 CysC(mg/L)2.4 ±1.1 1.6 ±0.7＊1.3 ±0.5＊1.3 ±0.6＊5.1 ±0.9 4.6 ±1.4 4.1 ±1.3 4.5 ±1.4

表3 治疗A 组及B 组治疗后4 周及停药后4 周指标恢复程度比较(%)

3 讨论

CRF 进展常伴随进行性肾小球硬化[3]，肾小球硬化时，肾小球系膜细胞外基质(ECM)在肾小球内的蓄积，是肾小球硬化的主要特征性变化[4]。无论是何种损伤引起的肾小球硬化，其中纤维连接蛋白(FN)最早出现变化且变化比较明显，随后出现大量胶原增多，其中以Ⅳ及Ⅴ型胶原为主[5-6]。有学者推测，层粘连蛋白(LN)与Ⅳ型胶原的合成是独自进行再各自形成网络状结构，然后相互产生作用[7]。因此肾小球硬化时，ECM 在肾小球内蓄积，与FN，LN，Ⅳ型胶原密切相关。

肾康注射液为国家中药二类新药，主要由大黄、丹参、红花、黄芪提取精制而成，具有降逆泄浊、益气活血和通腑利湿的功效。羟苯磺酸钙是一种微血管保护剂，主要通过调节微血管壁的生理功能，增加渗透性和减少阻力，降低血浆黏稠度和血小板的高聚集性，从而防止血栓形成，并提高红细胞柔韧性，也能间接增加淋巴引流，减少水肿[8]。本研究中，对照组使用常规综合治疗加口服羟苯磺酸钙后，患者Scr，UA，CysC 短期内明显下降，Ccr 明显上升(P ＜0.05)，BUN 及Hb 无明显变化。4 周治疗期结束后，停药观察4 周再复查上述指标，Scr，UA，CysC，Ccr 恢复至治疗前水平。此现象可能是羟苯磺酸钙改善了CRF 患者异常的血流动力学，尤其是因为肾单位减少导致肾小球毛细血管高灌注、高压力、高滤过，即所谓“三高”状态得到改善，使肾功能得到改善。此外，羟苯磺酸钙对CRF 治疗作用可能存在肾外机制，即羟苯磺酸钙可能通过化学结合，并改善了肾脏的病理结构而使Scr 下降[9]，肾脏的病理结构改善使Ccr 得以上升。本研究结果显示，羟苯磺酸钙对CRF 治疗作用只是短期的。治疗组在对照组基础上加用了肾康注射液，治疗2 周后各指标即有明显变化;随着治疗时间的延长(治疗后4 周)各指标改善情况与治疗前相比更明显(P ＜0.01)，与对照组治疗后同时点比较，有显著统计学差异(P ＜0.01);治疗期结束后停药后4 周，再复查各指标能保持相对稳定。该现象提示，肾康注射液联合羟苯磺酸钙可显著改善CRF 患者的肾功能及肾性贫血，且停药后较长时间使患者肾功能保持相对稳定，病情不继续加重，这可能得益于肾康注射液可减少肾组织转化生长因子β(TGF-β)，尤其是在肾小管、间质部位的表达[10]。许多研究表明，TGF-β 可增加系膜细胞、成纤维细胞等肾内细胞ECM蛋白的合成，包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原蛋白，FN 和LN 等的合成;另一方面还可抑制基质蛋白降解酶的产生，增加蛋白酶抑制因子和金属蛋白酶抑制因子的合成，减少ECM 的降解，二者作用最终使ECM 成分异常增多并堆积[11-15]。该研究过程中还观察到治疗A 组比治疗B 组疗效明显，说明肾康注射液联合羟苯磺酸钙治疗早期CRF 疗效优于晚期CRF，这可能是早期CRF 有一定的残存肾单位，肾康注射液减少了肾组织的TGF-β，一定程度上阻止了肾小球的进一步硬化，再加上羟苯磺酸钙改善了患者异常的血流动力学及肾小球“三高”状态，使得患者健存的肾功能得以延缓，而晚期CRF 患者因残存肾单位较少，即使药物治疗，其疗效也不如早期CRF 患者理想。

综上所述，肾康注射液联合羟苯磺酸钙对早期CRF 患者有良好的疗效，可能是肾康注射液抑制了肾内TGF-β 的表达，延缓了肾小球硬化的发生。但因受到样本量的限制，还需大规模、大样本量及从分子生物学水平进一步研究其对肾脏的保护机制。

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