糖克软胶囊治疗2 型糖尿病随机对照双盲多中心临床研究

2014-01-13王树海蒋心妍

中成药 2014年10期

王树海，常臻，蒋心妍

(上海信谊药厂有限公司药物研究所，上海201206)

目前糖尿病的患病人数正以惊人的速度增加，中国糖尿病患者总人数已达9 000 万，成为居全球首位的糖尿病发病大国［1-2］。研究开发新型的抗糖尿病药物成为新药研发面临的重要课题，中医药防治糖尿病经历了千百年的临床实践，对糖尿病的治疗有一定作用。随着制药技术的发展，将有效的传统中药通过现代制药技术制成质控达标、服用方便的新药，是中药现代化的重要任务。本课题将五味子采用现代制药技术提取其有效部位制成软胶囊，经过前期耐受性试验、剂量探索试验等，确定了2期临床推荐剂量，本研究即验证其对2 型糖尿病(气阴两虚证)患者降糖作用的安全性和有效性(国家食品药品监督管理局临床试验批件号:2004L05093)。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 2010 年9 月—2011 年8 月在上海中医药大学附属曙光医院、长春中医药大学附属医院、辽宁中医药大学附属第二医院、湖南中医药大学第一附属医院、成都中医药大学附属医院就诊入组的患者，共计200 例。

1.2 诊断标准符合《中国糖尿病防治指南(2007 年版)》2 型糖尿病诊断标准［3］，凡符合下列条件之一者可诊断为糖尿病:静脉空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L (126 mg/dL);或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L (200 mg/dL);或随机血糖≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)。符合《中药新药临床研究指导原则》中消渴病的气阴两虚证标准［4］:气阴两虚型主症，倦怠乏力，气短懒言，口渴喜饮;次症，多食易饥，五心烦热，心悸，失眠，多汗，小便赤，便秘;舌脉，舌红少津，苔薄或花剥，脉细数无力，或弦而细。凡具备主症1 项或以上，同时兼有次症2 项或以上，参考舌脉，即可确诊。

1.3 入选标准符合上述诊断标准且糖尿病病程在3 个月以上;已进行饮食控制、运动疗法，或饮食控制+运动疗法+口服降糖西药治疗后，病情稳定2 个月以上，但仍未达标的患者。10.0%≥糖化血红蛋白 (HbAlc)≥7.0%;静脉空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L (126 mg/dL)且≤13.3 mmol/L (240 mg/dL)，或餐后2 h 血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)且≤22.9 mmol/L(412 mg/dL);年龄18 ～70 周岁，男女不限;自愿接受该药物治疗，并签署知情同意书，知情同意过程符合GCP 要求。

1.4 排除标准妊娠或哺乳期妇女;有严重心、脑、肝、肾等并发症或合并其他严重原发性疾病、精神病患者;过敏体质者(指对两种以上的药品或食品过敏)或已知对本次试验用药成分过敏者;近1 个月内有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染者;血清谷丙转氨酶(ALT)超过正常值上限1.5 倍;血清肌酐(Cr)超过正常值;不能按医嘱服药者;正在参加其他药物临床试验的患者。

1.5 治疗方法受试者经筛选合格后入组，在糖尿病饮食、运动疗法及原有的西药口服降糖药基础上加用糖克软胶囊0.4 g/d (试验组)或安慰剂0.4 g/d (对照组)治疗。采用分层随机法，随机比例为1 ∶1。试验药:糖克软胶囊，规格为0.2 g/粒，1 粒/次，1 日2 次(早晚各一次)，于餐前口服。对照药:安慰剂软胶囊，规格为0.2 g/粒，1 粒/次，1 日2 次(早晚各一次)，于餐前口服。连续用药12 周。

1.6 疗效指标糖化血红蛋白，空腹血糖，餐后血糖，中医证候。

中医证候疗效评定标准根据《中药新药临床研究指导原则》制定。临床控制:中医临床症状消失或基本消失，证候积分减少≥90%。显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效:中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效:中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.7 安全性检测症状、体征、肝肾功能、心电图、血常规、尿常规。

1.8 统计分析统计分析将采用SAS 9.1.3 软件统计分析。所有的统计学检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05 将被认为所检验的差别有统计意义。不同治疗组各次就诊计量资料将采用均数±标准差进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t 检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用方差分析(ANOVA)或非参数检验进行比较。

2 结果

2.1 入组情况本研究共入组受试者200 例，共脱落19 例，总脱落率为9.5%;共剔除3 例，总剔除率1.5%。两组符合方案的完成病例数均为89例。见表1。

表1 受试者入组情况Tab.1 Comparison of subjects between Tangke Soft Capsules group and placebo group

2.2 受试者一般情况比较两组间年龄、身高、体质量，以及病程等均未见有统计学差异(P ＞0.05)，表明组间的均衡性良好，具有可比性，见表2。

2.3 疗效指标

2.3.1 糖化血红蛋白(HbAlc)测定治疗前试验组和对照组HbAlc 比较无显著性差异 (P =0.691 2)，表明组间均衡性良好。治疗12 周，两组HbAlc 均有一定程度下降，两组相对于基线的变化差异均有统计学意义(P ＜0.001)。试验组HbAlc 下降幅度均数为(0.73 ±1.33)%，对照组下降幅度为(0.43 ±1.21)%;两组组间比较差异无统计学意义(P=0.183 2)。见表3。0.924 7)。治疗12 周，两组均有一定程度下降，相对于基线的变化差异均有统计学意义 (P ＜0.01)。试验组2 h PG 下降幅度均数为(2.41 ±3.97)mmol/L，对照组下降幅度为(1.20 ±3.93)mmol/L;两组组间比较差异有统计学意义(P =0.044 8)。见表5。

表3 治疗前后糖化血红蛋白比较Tab.3 HbAlC of Tangke group and placebo group before and after treatment

表4 治疗前后空腹血糖比较Tab.4 FPG of Tangke group and placebo group before and after treatment

2.3.2 空腹血糖(FPG)测定治疗前试验组和对照组FPG 比较无显著性差异(P =0.902 7)。治疗12 周，两组FPG 均有一定程度下降，两组相对于基线的变化差异均有统计学意义(试验组P =0.001 9、对照组P =0.028 6)。试验组FPG 下降幅度均数为(0.64 ±1.90)mmol/L，对照组下降幅度为(0.45 ±1.92)mmol/L;两组组间比较差异无统计学意义(P=0.5037)。见表4。

2.3.3 餐后2 h 血糖(2 h PG)检测治疗前试验组和对照组2 h PG 比较无显著性差异 (P =

表5 治疗前后餐后2 h 血糖的情况及比较Tab.5 2 h PG of Tangke group and placebo group before and after treatment

2.3.4 中医证候治疗12 周，试验组的总有效为72 例(80.90%)，对照组为67 例(75.28)%，两组相比差异无统计学意义(P=0.419 6)，见表6。

表6 中医证候疗效比较［例(%)］Tab.6 Efficacy evaluation (according to TCM pattern)for Tangke group and placebo group ［n (%)］

2.4 安全性分析全部200 例受试者中未出现严重不良事件，无提前破盲病例。共有21 例受试者发生不良事件，判断跟药物相关不良事件共9 例，其中试验组7 例，对照组2 例。不良事件主要为胃肠道反应和轻度肝功能异常。未发现低血糖事件。

3 讨论

2010 年中华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查的结果显示，我国20 岁以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分别达10.6%和8.8%，总体患病率已达9.7%。同期糖尿病前期的患病率高达15.5%。根据这次调查结果所做出的推算显示我国总糖尿病患病人数达9 千2 百万以上，糖尿病前期人数达1 亿4 千8 百万以上［1］。我国糖尿病防治工作面临严峻挑战。

糖尿病属于中医典籍中“消渴”的范畴，多为气阴两虚证。历代医家在消渴证的治疗中积累了丰富的诊疗经验，对中医药治疗糖尿病进行了大量的探索和研究［5-6］。既往研究资料表明，酸味中药如五味子是中医治疗消渴高频常用中药［7］。五味子为中医常用的益气生津、收敛固涩、补肾宁心中药，如《本草备要》指出五味子“性温，五味俱全，酸咸为多，故专收敛肺气而滋肾水，益气生津，补虚明目，强阴涩精，退敛汗，止呕治泻，宁嗽定喘，除烦渴”。为五味子治疗糖尿病提供了中医理论和中药药理证据。

通过现代制药技术将五味子提取有效部位后制成软胶囊，反相高效液相色谱法同时测定糖克软胶囊中含5 种木脂素类成分［8］。临床前多个药理试验证明其对糖尿病有治疗作用，如对正常动物、四氧嘧啶或链脲佐菌素建立的糖尿病胰岛细胞损伤大鼠模型以及阴虚小鼠模型，均能降低血糖 (P ＜0.01)，并且能明显降低糖尿病伴高黏血症大鼠高血糖(P ＜0.05 )［9-10］;不仅具有降血糖的功效，还能改善糖尿病患者普遍存在的血瘀，对防止并发症的发生具有积极意义［11］。

早期临床试验明确了糖克软胶囊的推荐剂量及安全性，单次和连续口服糖克软胶囊的耐受性和安全性［12］。部分临床试验也证实糖克软胶囊的疗效和安全性［13-14］。本次全国多中心临床试验结果证实，糖克软胶囊对糖基化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖都有明显的降低作用，组内治疗前后比较有显著性差异(P ＜0.05)。与对照组比较，糖克软胶囊对餐后2 h 血糖的作用更明显;对糖化血红蛋白和空腹血糖的降低与对照组比较呈现出明显的降低趋势，可在3 期试验中进一步验证。安全性结果显示无严重不良事件发生、无低血糖事件发生，发生的药物相关不良事件为轻度，提示该药物临床应用较安全。