脑静脉系统血栓形成合并颅内出血的抗凝治疗16例

刘艳，甘学军，关秀军，林丽晴，胡亚丹

脑静脉系统血栓形成合并颅内出血的抗凝治疗16例

刘艳，甘学军，关秀军，林丽晴，胡亚丹

目的：探讨脑静脉系统血栓形成（CVT）合并颅内出血后应用抗凝药物的疗效及风险。方法：连续收集CVT合并颅内出血的住院患者16例，确诊后给予低分子肝素抗凝治疗，通过每周1次头颅CT观察血肿体积动态变化，动态MRV观察血栓再通情况，并记录出血并发症的发生。结果：抗凝治疗前基线血肿体积为（13.9±3.7）mL，应用低分子肝素抗凝治疗1周后复查头颅CT测血肿体积为（10.1±2.7）mL，均无血肿扩大，8例明显吸收，2周复查头颅CT血肿体积（5.2±3.3）mL，血肿均吸收≥75%。无严重出血性并发症，14 d MRV复查15例血管再通。结论：抗凝治疗是CVT合并颅内出血的安全有效方法，尽早抗凝治疗可有效缓解症状，改善患者预后。

脑静脉系统血栓形成；颅内出血；低分子肝素；疗效

脑静脉系统血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）是一组多种病因导致的脑内静脉窦及脑静脉血栓形成的脑血管病。该病早期症状常不典型，发病率低，极易误诊，延误治疗者颅内压持续增高常合并颅内出血，这存在治疗矛盾，CVT需尽早抗凝治疗，然而抗凝是否导致出血增加。2008-2013年笔者对CVT合并颅内出血患者进行低分子肝素抗凝治疗，取得满意疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续收集2008年1月至2013年3月在我科治疗的CVT合并脑出血患者16例，纳入标准：有颅内压增高及神经功能缺损症状及体征，并经MRV/DSA确诊CVT；头颅CT证实存在颅内出血；无活动性出血临床表现，治疗前复查头颅CT无血肿扩大。排除标准：有明显颅内活动性出血症状，并经头颅CT证实血肿扩大；有外周活动性出血表现，如消化道出血。男7例，女9例；年龄24～48岁，平均年龄（36.37±2.95）岁；自发病至确诊6～11 d，平均（9.08±1.93）d。12例患者明确病因，其中围生期者3例，颅内感染3例，长期应用糖皮质激素2例，甲状腺功能亢进合并Grave's眼病1例，肾病综合征1例，耳源性感染1例，恶性肿瘤1例。临床表现：全组患者均出现头痛症状，伴恶心呕吐者7例，癫痫发作者8例，偏侧肢体无力者7例，发热者5例，视力下降3例，意识障碍4例，视乳头水肿者9例，颈项强直者6例，锥体束征者5例，颅神经损害者3例。血液学检查：全组患者均行血常规、凝血功能、D-D二聚体、风湿全套、甲状腺功能全套检查。血常规异常者12例（75%），其中白细胞计数及比例增高9例，红细胞计数增高5例，血小板计数增高3例，凝血功能异常者13例，其中活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长3例，缩短6例，血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长3例，缩短4例，纤维蛋白原增高10例，D-D二聚体增高14例，甲状腺激素异常1例，符合甲状腺功能亢进。1例患者查抗核抗体1∶1 000。影像学检查：全组患者均行头颅CT平扫证实存在颅内出血，其中多发出血灶9例，单发出血灶7例；脑叶出血14例，蛛网膜下腔出血2例；CT显示静脉窦高密度影5例，脑组织肿胀9例。13例患者行MRI＋MRV检查，MRI均可见静脉窦内留空信号消失，存在血栓信号，且可发现脑实质内异常病灶，均为静脉引流区混杂信号。全组患者中3例经CT证实CVT，13例患者MRV证实CVT，其中上矢状窦血栓形成14例，合并左侧横窦血栓4例，合并右侧横窦血栓及直窦血栓2例；下矢状窦血栓、直窦血栓各1例。

1.2 方法

除常规脱水降颅压、扩容、抗炎、病因及对症治疗外，全组患者一经诊断立即采用抗凝治疗：低分子肝素（4100AXaIU）每12 h 1次，连用2周，每日询问有无出血并发症，3 d监测一次凝血常规及D-D二聚体，如症状无加重7 d复查1次头颅CT，并计算血肿体积，如症状加重随时复查头颅CT。2周后改为华法林口服抗凝，调整剂量至维持国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为2～3，并复查头颅MRV，华法林持续服用6月。患者病情稳定后1、3、6月各随访1次。

2 结果

本组患者基线血肿体积为6～24.8 mL，平均（13.9±3.7）mL，应用低分子肝素抗凝治疗1周后复查头颅CT测血肿体积为4.5～19.6 mL，平均（10.1±2.7）mL。全组患者对比抗凝治疗前出血量均无增加，出血较抗凝治疗前减少8例，出血量无改变8例。2周复查头颅CT血肿体积为0.7～11.5 mL，平均（5.2±3.3）mL，出血较抗凝治疗前减少者16例，其中吸收≥75%12例，吸收≥50%4例。经抗凝治疗后出现皮下瘀点、瘀斑者3例，均分布于胸腹部，其中1例为注射点周边瘀点。牙龈出血者1例，在行口腔护理时出现，其余患者未见其他系统出血并发症。本组患者治疗2周复查MRV血管再通者15例，1例为化脓性脑膜炎患者，复查MRV无明显改变，至1月时复查血管再通。本组患者平均住院时间16.72 d，出院时复查头颅CT血肿吸收率均≥75%。随访全组患者预后良好，仅1例遗留癫痫发作，其余15例完全恢复，无神经系统不适主诉及体征，均无神经功能缺损。

3 讨论

CVT是临床相对少见的一类特殊脑血管疾病，其病因多样，临床表现复杂多变。常见病因分为感染性及非感染性病因，前者如中耳炎或乳突炎、脑膜脑炎等，后者为导致血液高凝状态的疾病，包括妊娠、脑外伤、自身免疫性疾病、长期口服避孕药物或糖皮质激素、血液系统疾病、全身衰竭、脱水或慢性消耗性疾病等。CVT的早期症状无特异性，影像学表现不易引起临床医生重视，因此诊断困难，极易误诊及漏诊。CVT的诊断依靠血液学检查及影像学检查，本文发现CVT患者D-D二聚体的增高十分明显，且疾病初期即可出现，是早期诊断CVT的敏感指标[1]。本组患者D-D二聚体阳性率高达93.75%。此外CT在CVT早期常易漏诊，MRI＋MRV则可基本明确CVT的诊断，DSA的阳性率则更高。

CVT患者脑内静脉回流障碍，且静脉系统侧枝循环较差，导致颅内静脉压增高，常形成静脉性梗死或出血，有报道27%～35%的CVT患者合并颅内出血[2]，且其出血具有对称性、多发性的特征，多位于皮质及皮质下，为椭圆形、条带形等，与常见的高血压脑出血不同。且出血部位常与血栓形成部位及其静脉回流区域相关，依出血部位不同出现不同临床表现，如矢状窦血栓形成常为大脑镰两侧的对称出血灶[3]。出血机制：CVT后静脉窦及静脉血管内压力急剧增高，导致管壁破裂；静脉淤积后动脉血液回流障碍，导致局部脑组织出现缺血坏死即静脉性梗死，随后持续血流灌注导致出血。由于CVT出血机制不同于动脉血管病变，继发于CVT颅内出血常常是可逆的，引起的继发性损害也较动脉性脑出血轻，因此多数患者一旦病情控制，静脉系统血流再通，疗效多可令人满意。

尽管CVT合并颅内出血存在治疗矛盾，但中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南（2012）[4]中明确指出：伴发于脑静脉窦血栓形成的少量颅内出血和颅内压增高并不是抗凝治疗的绝对禁忌证（Ⅱ级推荐，B级证据)。欧洲脑静脉血栓形成的诊断和管理指南（2010）[5]中也指出：CVT无论是否伴有颅内出血，均应立即使用抗凝药物，可选择肝素或低分子肝素，之后选用维生素K拮抗剂抗凝治疗(Ⅱa级推荐，B级证据)。且有研究表明抗凝治疗的早晚与预后有显著相关 性[6]，本组患者确诊CVT后应用低分子肝素抗凝治疗未出现原有颅内出血的增多，虽少数患者出现皮下出血，但均以躯干为主，且常见于注射部位，对病程无显著影响。本组患者经MRV复查后血管再通率高，出血吸收良好，均未遗留明显神经功能缺损。经口服抗凝药物后随访，症状无反复。

因此本研究在参考国内外CVT治疗指南的基础上，证实CVT合并出血患者应用抗凝药物不会增加出血增加的风险，且可较快控制病情，取得良好预后。此外CVT患者的溶栓治疗及早期机械取栓治疗也是较为积极有效的治疗方法，但CVT的早期诊断较为困难，目前仍需要积累更多临床资料，对其抗凝及溶栓治疗的疗效及安全性进行观察，且依据患者出血部位及出血量、病因、个体化情况应有针对性选择药物的使用时机及剂量。

[1]Kosinski CM,Mull M,Schwarz M,et a1.Do normal D-dimmer levels reliably exclude cerebral sinus thrombosis[J].Stroke,2004,35:2820-2825．

[2]Skeik N,Stark MM,Tubman DE.Complicated cerebral venous sinus thrombosis with intracranial hemorrhage and mastoiditis[J].Vasc Endovascular Surg,2012,46:585-590.

[3]ElOtmani H,Moutaouakil F,Fadel H,et al. Subarachnoid hemorrhage induced by cerebral venous thrombosis[J].J Mal Vasc,2012,37:323-325.

[4]中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南.中华医学会神经病学分会脑血管病学组卒中诊治指南编写组[J].中华神经科杂志,2012,45:818-823.

[5]Einhäupl K,Stam J,Bousser MG,et al.EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients[J].Eur J Neurol, 2010,17:1229-1235.

[6]Masuhr F,Einhäupl K.Treatment of cerebral venous and sinus thrombosis[J].Front Neurol Neurosci, 2008,23:132-143.

Anticoagulant Therapy for Cerebral Venous Thrombosis Accompanied by Intracranial Hemorrhage

Objective:To investigate the effect and risk of anticoagulant therapy for patients with cerebral venous thrombosis accompanied by intracranial hemorrhage.Methods:Sixteen patients with cerebral venous thrombosis accompanied by intracranial hemorrhage were collected from the in-patient department.The clinical information was recorded in detail.Low molecular heparin was given after the definite diagnosis was made.CT scan was used to observe the dynamic change of hematoma volume.MRV was used to determine the recanalization.Any bleeding complications were documented.Results:The baseline hematoma volume was(13.9±3.7)mL.One week after anticoagulant therapy,the hematoma volume was shrinked to to (10.1±2.7)mL.CT scan did not show expansion of hematoma volume and the hematoma volume was obviously reduced in 8 patients (50%).The hematoma volume was reduced to(5.2±3.3）mL two weeks after anticoagulant therapy.No serious bleeding complications were observed.Recanalization was observed by MRV in 15 patients two weeks after anticoagulant therapy.Conclusion:Anticoagulant therapy is a safe and effective therapy for patients with cerebral venous thrombosis accompanied by intracranial hemorrhage.Early anticoagulant therapy can improve the symptoms and prognosis of these patients.

cerebral venous thrombosis;intracranial hemorrhage;low molecular heparin;therapeutic effect

R741;R741.05;R743.32

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.01.007

武汉市第八医院神经内科武汉430010

2013-10-28

甘学军gwd647195@sina.com