山橙属植物化学成分与抗肿瘤活性研究进展

田善鸣，王 晓，方 磊，3*

1山东中医药大学 药学院，济南 250355;2 山东省科学院中药过程控制研究中心，山东省分析测试中心，济南 250014;3天然药物活性物质与功能国家重点实验室，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050

山橙属为夹竹桃科植物，全世界约有53 种，分布于亚洲热带地区至大洋洲，我国有11 种，产自西南、华南及台湾等省区［1］。目前国内外对该属植物的研究还不是全面，自1965 年以来，有研究报道的仅有薄叶山橙［2］、思茅山橙［3-5］、山橙［6］、尖山橙［7-9］、龙州山橙［10，11］、腋花山橙［12］、川山橙［13，14］和景东山橙［15］。该属植物含有结构新颖的吲哚型生物碱［16，17］，对肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性，近年来受到人们广泛的关注，本文对近40 多年来国内外对山橙属植物的研究进展以及药理活性等内容进行了较系统的归纳总结，以期为该属植物的进一步研究提供参考。

1 化学成分

山橙属植物发现的化学成分主要有生物碱，以及少量三萜、甾体、木脂素等化合物。

1.1 生物碱

生物碱类是山橙属植物最主要的化学成分，主要为吲哚生物碱，此外还有少量的喹啉生物碱。其中的吲哚生物碱又主要分为单萜吲哚生物碱和双吲哚生物碱，因其对肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性，近年来受到研究者的广泛关注。Liu 等［23］从Melodinus suaveolens 中分离得到9个生物碱为:melodinine M (1)、melodinine N (2)、melodinine O (3)、melodinine P (4)、melodinine Q (5)、melodinine R (6)、melodinine S (7)、melodinine T (8)、melodinine U(9)。Feng 等［16，17，24，25］从M.tenuicaudatus 中分离得到4个双吲哚生物碱为:melodinine H (10)、melodinine I (11)、melodinine J (12)、melodinine K (13)和10个吲哚生物碱为:melotenine A (14)、melodinine A (15)、melodinine B (16)、melodinine C(17)、melodinine D (18)、melodinine E (19)、melodinine F (20)、melodinine G (21)、melohenine A(22)、melohenine B (23)。He 等［11］从M.morsei 中分离得到1个吲哚生物碱为:melomorsine (24)。Baassou 等［27］从M.celastioides 中分离得到1个吲哚生物碱为:melonine (25)。Mehri 等［18，22］从M.scandens 的叶中分离得到 2个生物碱为:9-hydroxyepimeloscine (26)、scandomelonine (27)。Zhou 等［26］从M.henryi 的叶中分离得到1个生物碱为:14-O-ethyl-substituted (3α，14α，16α)-2，7-secoeburnamine (28)。Cai 等［19，20］从M.yunnanensis 的枝叶中分离得到15个单萜吲哚生物碱为:meloyine(29)、19S-methoxytubotaiwine N4-oxide (30)、16，19-epoxy-△14-vincanol (31)、14b-hydroxymeloyunine(32)、meloyunine (33)、△14-vincamenine N4-oxide(34)、16β，21β-epoxy-vinca-dine (35)、14β，15β-20Squebrachamine (36)、3-oxo-voaphylline (37)、2α，7αdihydroxy-dihydrovoaphylline (38)、meloyunine A(39)、meloyunine B (40)、meloyunine C (41)、14，15-dehydromelohenine B (42)，△14-vincamenine(43)。Yan 等［13］从M.hemsleyanus 的根部分离得到一个双吲哚生物碱为，demethylteuicausine (44)。Zhang 等［21］从M.henryi 的根部分离得到2个生物碱为:henrycinol A (45)、henrycinol B (46)。Zhou等［2］从M.tenuicaudatus 的茎皮部分分离得到2个新的生物碱为:10-hydroxyscandine (47)、tenuicausine (48)。Zeches 等［28］从M.guillaununu的茎皮中分离得到6个生物碱为:14，15-seco-3-oxokopsmal (49)、11-methoxy-△14-vmcamenme (50)、3-oxo-hydroxykopsmme (51)、ll-methoxyd-△14-vmcanol (52)、guillaumnume (53)、19-β-hydroxyvenalstomne (54)。Ye 等［6］从M.suaveolens 的主干部中分离得到1个吲哚生物碱为:suaveolenine (55);Guo等［15］从M.hemsleyanus 的主干部分中分离得到5个吲哚生物碱为:11-hydroxyvincadifformine (56)、14，15-epoxyscandine (57)、19-epimeloscandonine (58)、16β-hydroxy-19R-vindolinine (59)、16β-hydroxy-19Svindolinine (60)。He 等［10］从M.morsei 的主干部分分离得到2个生物碱为:15α-hydroxy-14，15-dihydrovindolinine (61)、15α-hydroxy-14，15-dihydro-16-epi-vindolinine (62)。

图1 山橙属植物中的生物碱类化合物Fig.1 Alkaloids isolated from Melodinus species

图2 山橙属植物中的三萜类化合物Fig.2 Triterpenoids isolated from Melodinus species

1.2 三萜

Zhang 等［29］从川山橙枝叶中分离得到齐墩果酸(63)、熊果酸(64)、白桦脂醇(65)。目前该属植物分离得到的三萜类成分主要为齐墩果烷型、乌苏烷型、羽扇豆烷型五环三萜。

1.3 木脂素

Zhang 等［29］从川山橙枝叶中分离得到松脂醇(66)、丁香脂素(67)、8-羟基-松脂素(68)。主要为二苯基四氢呋喃并四氢呋喃衍生物，由松脂醇或芥子醇结构单元构成。

图3 山橙属植物中的木脂素类化合物Fig.3 Lignans isolated from Melodinus species

1.4 其他成分

除上述类型的化合物外，山橙属中还含有其它类型化学成分。Zhang 等［29］从川山橙枝叶中分离得到6-羟基吲哚(69)、马钱素(70)、对苯二甲酸二丁酯(71)、β-谷甾醇(72)。

图4 山橙属植物中的其他化合物Fig.4 Other compounds isolated from Melodinus species

2 抗肿瘤作用研究

山橙属植物在民间常用于治疗小儿疝气、腹痛、小儿疳疾、消化不良、睾丸炎、小儿脑膜炎、骨折和风湿性心脏病等［1］。关于山橙属植物化学成分的药理活性的报道主要集中在抗肿瘤活性上［30，31］。山橙抗肿瘤活性成分及其作用机制的研究已成为山橙属植物研究的重要方面，从目前的研究来看，吲哚生物碱类是其主要的活性成分，其又分为单萜吲哚生物碱类和双吲哚生物碱类。

据目前研究发现，山橙属植物抗肿瘤作用的活性成分主要为单萜吲哚生物碱，Xiang-Hai Cai等［19，20］通过对Melodinus yunnanensis 研究发现其中的meloyine 表现出对HL-60 人类白血病细胞，SMMC-7721 肝癌细胞，A-549 肺癌细胞，MCF-7 乳腺癌细胞较强的细胞抑制作用(IC50值分别为4.77、7.85、8.67、7.85 μg/mL)。meloyunine A 表现出对MCF-7 乳腺癌细胞，SMMC-7721 肝癌细胞，HL-60人类白血病细胞，SW-480 结肠癌细胞和A-549 肺癌细胞有杀灭抑制作用(IC50值分别为14.24、19.08、15.48、13.29、40.0 μg/mL)。Ya-Ping Liu 等［23］报道M.suaveolens 中的melodinine R(IC50值分别为0.7、3.3、3.9、1.8、1.6 μg/mL)，11-methoxytabersonine(0.5、1.1、1.0、0.2、2.4 μg/mL)，3α-acetonyltabersonine(0.2、0.3、0.6、0.4、0.5 μg/mL)，表现出对人类髓系白血病细胞HL-60，肝细胞SMMC-7721，肺癌细胞A-549，乳腺癌细胞MCF-7 具有显著的细胞毒活性。Tao Feng 等［16，25］通过研究发现M.henryi中的vallesiachotamine 体现了对肝癌SMMC-7721，人类髓系白血病细胞株HL-60，胰腺癌PANC-1 和肺癌A-549 细胞较强的细胞毒活性(IC50值分别为2.0、16.8、26.0、24.7 μg/mL)。M.tenuicaudatus 中的melotenine A 对SK-BR-3 乳腺癌，肝癌SMMC-7721，HL-60 白血病，胰腺癌PANC-1 和A-549 肺癌等细胞具有较强的细胞抑制活性(IC50值分别为2.8、5.2、0.9、3.6、10.7 μg/mL)。Hua Zhou 等［26］研究发现M.henryi 中的14-O-ethyl-substituted (3α，14α，16α)-2，7-secoeburnamine 表现出对WT 细胞适度的细胞毒活性。以上单萜吲哚生物碱对多种肿瘤细胞株均显示了比阳性药物顺铂(cisplatin)更高的细胞毒活性。这些新颖结构活性化合物的发现，丰富了单萜吲哚生物碱的结构类型，也为研究抗肿瘤药物的设计、合成提供了依据。

双吲哚生物碱类的抗肿瘤作用亦有报道，Tao Feng 等［24］通过对M.Tenuicaudatus 研究发现其中的4 种新骨架双吲哚生物碱melodinines H(IC50值分别为1.1、3.2、4.8、2.9、1.4 μg/mL)，melodinines J(3.0、8.5、9.1、10.0、14.8 μg/mL)，melodinines K(0.1、3.0、5.0、2.7、5.7 μg/mL)，11-methoxytabersonine(0.2、13.1、12.8、2.1、12.7 μg/mL)，表现出对乳腺癌MCF-7，肝癌SMMC-7721，人类髓系白血病HL-60，结肠癌SW480 和肺癌A-549 细胞具有很明显的细胞毒活性。

3 结语

山橙属植物是我国宝贵的药用植物，具有多种类型的化学成分和广泛的药理作用。从化学成分来看，生物碱类化合物在该属植物中占很大一部分比例，从药理作用来看，生物碱类化合物为该属植物中发挥药理作用的主要成分，因此，其生物碱类成分是该属植物下一步研究的重点，有必要对山橙属植物的生物碱类成分进行更加系统的化学、药理研究，为开发利用本属药用植物资源打下基础。

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