克林霉素致过敏性休克的文献分析

2014-01-08宋丽娟湖北京山县人民医院药剂科湖北荆门431800

中国医院用药评价与分析 2014年9期

宋丽娟（湖北京山县人民医院药剂科，湖北荆门 431800）

克林霉素为林可霉素去羟基氯代化合物，临床上主要用于治疗厌氧菌和敏感的革兰阳性菌引起的感染。该药具有抗菌活性强、不必做皮试、价格相对便宜等优点，但随着临床应用的日益广泛，其药品不良反应（ADR）亦趋增多。本文收集了国内关于克林霉素致过敏性休克的文献46 篇进行统计分析，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“克林霉素”“过敏性休克”为关键词，检索中国期刊网（CNKI）数字图书馆1994 年至2013 年5 月收载的国内中文医药学术期刊，参照原卫生部ADR监测中心颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》筛选检索到的文献，经剔除同一病历不同期刊的重复报道及文献综述，共收集到符合要求的文献46篇，共计个案报告51例。其中文献报道数量较多的期刊为：《医药导报》5篇，《中国误诊学杂志》4篇，《药物流行病学杂志》3篇，其余34篇分布于其他34种期刊中。

1.2 方法

采用文献计量学方法对51 例个案的年龄与性别、过敏性休克发生时间、临床表现、原患疾病、过敏史、用药方式、转归等情况进行统计分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

患者性别与年龄分布见表1（注：表中，括号内为百分率）。

表1 患者性别与年龄分布（例）Tab 1 Distribution of patients’age and gender（case）

2.2 过敏性休克发生时间分布

过敏性休克发生时间分布见表2（注：表中，括号内为百分率）。

表2 过敏性休克发生时间分布（例）Tab 2 Distribution of occurring time of clindamycin-induced anaphylactic shock（case）

2.3 原患疾病及过敏史

病例中有48 例记载了原患疾病，包括：支气管炎8 例，外伤及皮肤炎症9例，上呼吸道感染15例，肺炎5例（合并哮喘2例），发热4 例，疝气、乳腺炎、生殖道感染、上腹部疼痛、胆囊炎、丹毒、急性胃肠炎各1例。共有12例有药物过敏史，包括：青霉素、头孢菌素8例，青霉素、破伤风抗毒素1例，青霉素、链霉素、头孢菌素1 例，对多种药物过敏2 例；21 例未提及过敏史，18例无过敏史。

2.4 联合用药、用药途径及溶媒

有8 例记载有联合用药。有3 例（5.88%）通过口服给药，48例（94.12%）通过静脉滴注给药，剂量为0.3～1.8 g。在溶媒选用方面，加入到5%或10%葡萄糖注射液中静脉滴注的有18例（37.50%），加入到葡萄糖氯化钠注射液中静脉滴注的有3例（6.25%），加入到0.9%氯化钠注射液中静脉滴注的有27 例（56.25%）。

2.5 过敏性休克累及系统或器官、临床表现及转归

过敏性休克累及系统或器官、临床表现见表3（注：由于过敏性休克累及多个系统/器官，故ADR 例次多于病例数）。

51 例患者在发生过敏性休克后均在采取停药、吸氧等措施的基础上，给予补液及扩充血容量治疗。经相关治疗后，有47 例患者生命体征在30 min～3 h 后恢复，有4 例经抢救无效死亡，死亡率为7.84%。

3 讨论

3.1 过敏性休克与性别、年龄

由表1 可见，克林霉素所致过敏性休克发病率女性（54.90%）高于男性（45.10%），男女之比为1.22∶1，这与女性生理状况有别于男性、对药物较敏感、耐受性差有关［1］；在年龄方面，各个年龄段均有分布，年龄最小者1.5 岁，最大者77 岁，其中以21～40岁青壮年发生率（43.14%）为高，可能与该年龄段用药机会多有关。

表3 过敏性休克累及系统或器官与临床表现Tab 3 Involved systems or organs and the clinical manifestation of anaphylactic shock

3.2 过敏性休克与发生时间

由表2 可见，静脉滴注给药的比例高于口服给药；过敏性休克在各个时间段均有发生，时间最快为1 min 内，最慢为连续用药的第4 d、第8次时［2］；有49例（96.08%）在用药过程中出现过敏性休克，2例（3.92%）出现在用药后；有38例（74.51%）首次用药即出现过敏性休克，13 例（25.49%）为多次用药后出现；过敏性休克大多发生在用药30 min 以内（33 例），以在5 min 内发生的例数较多（20 例）。表明克林霉素所致过敏性休克可在用药过程中立即发生，或在用药之后发生，以速发型为主，发病剧烈且难以预测。其发病机制可能为：当相同变应原再次侵入机体时，与体内已形成的IgE 抗体特异性结合，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放出组胺、白三烯、前列腺素等一系列活性介质，引起毛细血管扩张、血管壁通透性增加、平滑肌收缩和腺体分泌增多等症状［3］。因此医护人员在临床使用时，不仅在用药后30 min内须密切观察，对于多次用药的患者也不可掉以轻心；输液完后应观察1 h 后再离开，对于口服患者应叮嘱密切观察身体异常情况，一旦发现不适应立即停药并就医，采取有效的抢救措施。

3.3 过敏性休克与给药方法

克林霉素为时间依赖性药物，应分次给予小剂量才能保证药效。其说明书注明用量为成人每日0.6～1.2 g，严重感染1.2～2.4 g，可分2～4 次。查阅51 例病例，通过静脉滴注给药的病例中有40例为1次/d给药，即将一天的用量一次用完，仅有8例为2次/d给药。每天用药次数偏少会导致单次用药剂过大，使机体各脏器无法有效代谢药物［4］，特别是儿童，可能会造成肾脏的损害。同时，输液过快不仅使注射部位疼痛还会使心脏负荷加重而引起心衰，提示在临床应用中应严格控制给药剂量和滴注速度，以1 h 内输入的药量不超过1.2 g、疗程不超过7～10 d 为宜。克林霉素在体内的血浆蛋白结合率高达92%～94%，当与其他药物联用时通过相互竞争，可能导致该药与联用药物的游离成分增加，使血浆药物浓度上升［5］。病例中有4例有联合用药，包括氨茶碱注射液、泮托拉唑钠注射液、地塞米松注射液和左氧氟沙星注射液。克林霉素与地塞米松注射液配伍后易发生ADR［6］，不宜配伍；克林霉素与氨茶碱之间也存在配伍禁忌。因此，为避免发生配伍禁忌和不良反应的发生，不宜将克林霉素加入到组分复杂的输液中滴注。

3.4 过敏性休克与适应证

2009 年原卫生部办公厅下达了《关于加强克林霉素注射液临床使用管理的通知》规定：对β-内酰胺类抗菌药过敏者才选用克林霉素，对于普通感染克林霉素不作为首选药物。查阅51 例病例，只有4 例患者是在用药前做皮试为阳性后才选用克林霉素。不同的细菌对克林霉素的敏感性可有相当大的差异，盲目滥用会使适应证应为“严重感染”的克林霉素耐药菌增加，最终失去药效［7］。克林霉素不易透过血脑屏障，在脑部达不到有效血药浓度，但用药剂量过大也会引起中枢神经系统的损害［8］。克林霉素属妊娠B类用药［9］，主要在肝脏代谢为N-脱甲基克林霉素和克林霉素亚砜，经胆汁和尿排泄；其蛋白结合率约为60%，半衰期为2～4 h，严重肝脏损害者可延长至8～12 h［10］。对于老年和肝、肾功能不全患者，用药时应遵循个体化治疗原则，定期进行血常规、生化和肝肾功能等检查，发现异常要及时处理。

3.5 过敏性休克的临床表现

由表3可见，克林霉素致过敏性休克的病例报道累及多个系统或器官损害。最先出现呼吸和循环系统的临床表现，患者可由头晕、胸闷、恶心、紫绀等不适迅速发展为血压下降、昏迷等危重表现。过敏性休克是由致敏原与机体相互作用的反应，发生往往和个人体质有关，是一种全身性炎性反应，起病迅速，若不及时处理，常可危及生命。对于肝肾功能不全患者，常可加深其器官受损，严重的甚至可引起功能障碍而致死。若在用药过程中出现头晕、心悸、口唇紫绀等症状时，应考虑过敏性休克的可能性，治疗方案应以稳定循环与呼吸、支持基础生命体征、对抗炎性介质对组织器官的损伤为主。

3.6 相关因素分析

克林霉素是对林可霉素在含有机碱溶剂的混合溶剂中用三氯氧磷氯化、水解、有机相提取、精制而成的，其性质和生产工艺特点易造成产品质量相关的问题［11］。克林霉素磷酸酯水溶解性差、溶解速度慢，在制备输液时，需加入一些附加剂，易出现混浊和结晶，其稳定性也较差；而注射剂在制备的过程中需加热灭菌，易造成药物的分解破坏，而且长期储存也会产生一些分解产物，影响用药安全［12］。有研究表明，美国药典方法测定盐酸克林霉素含量及有关物质，对系统适用性试验要求严格，对已知杂质用相对保留时间进行定性，对有关物质检查限度严格，并对主要杂质分别进行了限度控制［13］。而中国药典方法对系统要求较低，有关物质检查用自身对照法，适用性试验的要求较易达到，杂质限度为低于8%，而美国药典则要求低于6%［14-15］。因此在配制溶液的过程中应注意稳定性的问题，并严格按操作流程配制。

病例中有12 例有过敏史记载，其中致死亡病例中有1 例患者既往有青霉素、头孢菌素过敏史［16］，分析可能与患者体质有一定关联。在病理状态下，个体对药物的敏感性会有很大不同，因此有青霉素或头孢菌素类过敏史的患者，应慎用克林霉素，两者是否有交叉过敏有待有关文献进一步研究。要预防过敏性休克的发生，就要尽量避免过敏原，仔细询问过敏史并根据皮试结果和药敏试验合理选药，对于特异体质和既往有药物过敏史者应禁用。

综上所述，虽然克林霉素致过敏性休克的表现复杂、不可预测，但只要合理规范用药，就能最大限度避免不良反应的发生，降低过敏性休克的风险，保证该药在临床上的安全使用。

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