复旦大学附属妇产科医院609 份药品说明书中有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注调查

王萌萌，庞艳玉，王先利，曾 涛，杨振宇（复旦大学附属妇产科医院，上海 200011）

药品说明书是药品生产企业依照国家有关法律、法规撰写要求印制并提供的，包含药学和医学等载明药品安全性和有效性等重要科学数据、结论和信息，用以指导临床安全、合理用药的重要技术性资料［1］。妊娠期及哺乳期妇女因其特殊的生理特点决定了用药的特殊性，但目前我国对药品说明书中涉及此类人群用药的内容尚缺乏统一、具体的规范，相关研究及文献资料也较少。复旦大学附属妇产科医院（简称“我院”）作为一家妇产科专科医院，就诊患者中妊娠期及哺乳期妇女占相当大的比例，且拥有较多妇产科专科药品，因此有关此类人群用药安全性问题的研究值得特别关注。本文即对我院常用药品说明书中有关妊娠期及哺乳期妇女用药的标注情况进行调查分析，以期促进药品说明书的规范化管理，为临床安全用药提供参考依据。

1 资料与方法

收集我院门诊中西药房、住院药房503种药品共计609份说明书（存在同种药品不同规格或不同厂家），采用逐张查阅的方法，以《化学药品非处方药说明书规范细则》《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》《中成药非处方药说明书规范细则》《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》为标准，参考《药品说明书和标签管理规定》，对有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注情况进行统计分析。

2 结果

609 份药品说明书来自510 种处方药和99 种非处方药。其中，94.90%的处方药说明书标注有关妊娠期及哺乳期妇女用药相关内容，而非处方药的标注率仅为70.71%。

按照药品类型，可将609 份药品说明书分为化学药品、生物制品和中成药说明书3 类，由于前两者采用细则标准一致，因而合并统计。按照药品批准文号进一步又可分为国产药和进口药。609 份药品说明书有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注情况统计见表1（其中“无效信息”包括“尚不明确”“未进行该项试验且无可靠参考文献”及其他类似表述内容）。

表1 609份药品说明书有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注情况统计Tab 1 Labeling on drug use for pregnant and lactating women in 609 drug package inserts

为了便于分类和叙述，参照荀绍银等［2］的方法，将609 份药品说明书按照“无用药指导意见”和“有用药指导意见”分为2类，具体统计结果见表2（其中“无相关内容”包括未标注此项及只提供用药影响而未给出指导意见等情况）。

表2 609份药品说明书用药指导意见情况统计Tab 2 Instructions on drug use in 609 drug package inserts

3 讨论

3.1 相关法规标准不统一

原国家食品药品监督管理局（SFDA）颁布的《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》，均明确要求药品说明书格式应包括【孕妇及哺乳期妇女用药】项，用以“着重说明该药品对妊娠、分娩及哺乳期母婴的影响，并写明可否应用本品及用药注意事项”；但后者亦指出“如未进行该项相关研究，可不列此项。如有该人群用药需注意的内容，应在【注意事项】项下予以说明”。而另一方面，同样由原SFDA颁布的《化学药品非处方药说明书规范细则》《中成药非处方药说明书规范细则》规定，【注意事项】中应包括孕妇、哺乳期妇女等特殊人群用药情况，并未要求【孕妇及哺乳期妇女用药】项单独列出。

国家立法标准不一致、监督管理部门审核及药品生产企业执行不严可能是导致有关标注项目混乱的原因。如，同样是“孕妇禁用”，米非司酮片说明书标注在【孕妇及哺乳期妇女用药】中，血府逐瘀胶囊说明书标注在【注意事项】中，而平消片说明书标注在【禁忌】中。这样既不利于医药工作者及患者查询，也容易造成信息遗漏。建议修改相关规范细则并加强执行情况检查，确保关于特殊人群用药问题的合格内容处于合理位置。

3.2 非处方药相关标注欠佳

由本文调查结果可知，609份药品说明书中处方药说明书有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注情况较为理想，达94.90%，特别是化学药类处方药按照国家规定在【孕妇及哺乳期用药】项中标注相关内容的比例达100%；相反，非处方药说明书中有关妊娠期及哺乳期妇女用药信息缺失严重，标注率仅为70.71%。虽然非处方药具有安全性好、疗效确切等优点，但这只是相对处方药而言。如，维C银翘片作为治疗流行性感冒的非处方药临床使用广泛，然而通过国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示，其存在累及中枢及外周神经系统、消化系统、皮肤及附属器等不良反应，因此被国家不良反应监测中心通报警示。患者在使用非处方药时通常以药品说明书为指导，能否正确使用此类药品主要取决于说明书内容描述的全面性与准确度，以及患者对其正确理解程度。有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注缺失不利于此类特殊人群合理选择和使用药品，直接或间接促成了药害事件的发生。

3.3 国产药品说明书有待完善

与进口药说明书相比，国产药（包括化学药、生物制品和中成药）说明书能够清晰标注有关妊娠期及哺乳期妇女用药内容的比例较低，标注“尚不明确”或“未进行该项试验且无可靠参考文献”等无效信息的说明书占相当大部分，说明书撰写完整性和严谨性有待加强。

国产药说明书相关标注情况欠佳可能与多方面原因有关：首先，我国药品生产企业对此类特殊人群用药评价重视程度不足，药物研究不够深入；其次，某些药品生产企业为了规避风险或增加销量，刻意选择模糊表述、混淆视听；再次，受我国国情所限，药品说明书审核工作存在一定困难和漏洞［3］。

3.4 中成药信息缺失严重

中成药因其独特的优势和显著的疗效在妊娠期及哺乳期妇女中的应用非常广泛。有研究表明，对于妊娠期妇女，中药及中成药用药例次甚至高于叶酸及微量元素和维生素类药［4］。受传统观念影响，人们常常认为中药毒副作用少于西药，然而近年由中药或中成药引发的药源性伤害及不良反应屡见不鲜，因此应客观评价其安全性，慎重选用药物。本文统计的117 份中成药说明书中，有31.62%未标注有关妊娠期妇女用药内容，而哺乳期妇女用药内容缺失率高达93.16%，已标注的说明书大多表述也过于简单笼统，难以为临床合理用药提供可靠支持。

3.5 哺乳期妇女用药安全性被忽略

哺乳期妇女在母乳喂养期间首先会考虑药物对新生儿的影响。但本文所调查的609 份药品说明书中提供哺乳期妇女用药指导意见的仅占50.74%，远低于妊娠期妇女相关标注率，暴露出药品生产、监管部门不重视此类人群用药安全性问题的现状。

3.6 指导意见表述混乱

由于国家法律法规只对说明书标注项目和涵盖内容作出要求，并未对具体表述内容统一标准，因此出现用词混乱、信息不详、条理不清等问题。

3.6.1 说明书【禁忌】项中出现“忌用”“慎用”“遵医嘱”等。如桂枝茯苓胶囊的【禁忌】项中标注为“孕妇忌服，或遵医嘱”；复方沙棘籽油栓【禁忌】项中标注为“孕妇慎用”。已知“禁用”指必须严格禁止使用，“忌用”指避免使用或最好不用，“慎用”指在一定条件下可谨慎使用但必须观察病情变化及用药后反应，三者语气程度及表意明显不同［5］。我国药品说明书各项相关细则均规定【禁忌】项中“应列出该药品不能应用的各种情况，如禁止应用该药品的人群或疾病等情况”，因此笔者认为将“禁用”或“禁服”之外的其他用药指导建议放在此项中不妥当。

3.6.2 同一药物不同厂家表述不一。如盐酸二甲双胍片，上海信谊药厂有限公司所提供的说明书中表述为“妊娠及哺乳期妇女禁用”；中美上海施贵宝制药有限公司则表述为“不推荐孕妇使用本品。哺乳期妇女应慎用本品，必须使用本品时，应停止哺乳”。再如氨甲环酸片，上海信谊万象药业股份有限公司说明书标注为“未进行该项试验且无可靠参考文献”；第一三共制药有限公司虽提出尚无本品用于孕妇及哺乳期妇女的临床试验数据，但根据已有资料给出用药指导为“孕妇慎用本品。在确实需要时，哺乳期妇女孕妇应遵医嘱使用本品”。

3.6.3 所含成分级别与标注不符。如止痛化癥胶囊含妊娠禁用成分三棱、莪术、土鳖虫、蜈蚣、全蝎，但说明书中标注为“孕妇忌用”；皮肤康洗液含慎用成分大黄，说明书未标注。

3.6.4 表述内容与妊娠用药安全性分级不符。妊娠用药安全性分级指的是美国食品与药物监督管理局（FDA）根据药物对动物和人类所具有致畸危险的不同程度，将妊娠期用药分为A、B、C、D、X 5级。此分级标准简单明了，表意严谨科学，因而得到全世界广泛认可。但调查显示，某些药品说明书中关于妊娠期妇女用药安全性的表述却与已知分级有较大出入。如，根据《中国医师药师临床用药指南》［6］、《新编药物学》（17版）［7］等专业书籍可知，甲硝唑妊娠用药安全性分级为B级，即可在有明确指征时慎用，但甲硝唑片和甲硝唑氯化钠注射液说明书中均标注为“孕妇及哺乳期妇女禁用”；拉贝洛尔安全性分级为C级（如在妊娠中、晚期给药为D级），即只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害后方可使用，但其口服及注射制剂说明书中均标注为“本品可安全有效地用于妊娠高血压，不影响胎儿生长发育”；注射用绒促性素安全性分级为X级，即禁用于妊娠或将妊娠的妇女，但其说明书中却标注为“应慎用”。由于表述内容与妊娠用药安全性分级不符产生的矛盾给医务工作者造成很大困惑，也为临床用药带来安全隐患。

3.7 说明书更新不及时

有些药品上市前研究受病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药条件控制严格等因素限制，药物适用范围、不良反应等信息存在时滞现象，这也决定了说明书的修改必须是动态的、不断完善的［8］。很多临床上已被广泛使用并经循证医学证明效果显著的药品用途，因说明书更改不及时，让医师在超说明书用药过程中承担法律风险，其中包括妊娠期及哺乳期妇女使用适应证以外药品和孕妇禁用药品的情况［9］。如，妊娠期妇女常患细菌性阴道炎，虽然国内说明书提示孕妇禁用甲硝唑，但大量临床资料证实使用甲硝唑疗效显著且并未增加胎儿早产率和畸形率，因此在别无选择的情况下临床医师常常冒着法律风险使用［10］。药品生产企业为规避风险直接从严标注特殊人群用药安全性，且不能及时更新后续研究结果将导致此类患者用药范围越来越窄，临床医师治疗过程中无所适从，最终不利于患者康复和医学发展。

4 结语

为改善药品说明书有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注现状，建议药品监督管理部门根据临床实际应用进一步统一药品说明书标准规范和表述内容，加大说明书审批及监管力度，制订相应政策鼓励并强制药品生产企业通过基础科学研究完善说明书，建立说明书更新数据库，定期组织专家对上市药品再评价，使说明书内容得到及时修改和补充；药品生产企业应强化责任感和法制观念，提高对特殊人群用药评价的重视程度，加强产品上市后的跟踪监测，及时更新并补充说明书相关项目，促进妊娠期及哺乳期妇女用药的安全化及合理化；作为临床一线工作者，医师及药师在日常医疗活动中更应重视药品说明书的作用和意义，充分理解并依据说明书用药的同时做好分析评价工作，注重循证医学证据，通过不断收集资料完善药品说明书相关内容，从而达到安全、有效、科学、合理指导用药的目的。

［1］ 常云成，叶桦.我国现行的药品说明书管理法规剖析［J］.中国药事，2010，24（3）：225-229.

［2］ 荀绍银，王志睿.对363 份药品说明书孕妇和哺乳期妇女用药项的调查分析［J］.西北药学杂志，2011，26（2）：143-144.

［3］ 李晓平，张长平.中成药说明书妊娠禁忌调查分析［J］.中国药房，2013，24（3）：285-288.

［4］ 易洁梅，岑宁.某院妊娠期妇女用药情况与安全性调查［J］.中国药房，2009，20（29）：2314-2317.

［5］ 黎刚，严鹏科，方锦霞，等.183份中成药说明书中孕妇及哺乳期妇女用药信息调查分析［J］.广东药学院学报，2013，29（4）：421.

［6］ 卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南［M］.重庆：重庆出版社，2009：215.

［7］ 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.17版.北京：人民卫生出版社，2011：967.

［8］ 李心蕾，冯欣.490份药品说明书孕期安全用药信息调查分析［J］.中国药学杂志，2013，48（21）：1886-1888.

［9］ 胡偌碧，徐春敏，赵志刚.超药品说明书用药及其国际经验与思考［J］.药品评价，2012，9（2）：6-10.

［10］ Sungkar A，Purwosunu Y，Aziz MF，et al. Influence of early self-diagnosis and treatment of bacterial vaginosis on preterm birth rate［J］.Int J Gynaecol Obstet，2012，117（3）：264-267.