复方乳没利多卡因缓释贴膜的制剂工艺研究

师有栋，孙 杰

（1.会宁县人民医院，甘肃 会宁 730700；2.甘肃中医学院附属医院，甘肃 兰州 730000）

利多卡因是一种酰胺类局部麻醉剂，外用能够透过完好的皮肤，在局部产生充分的镇痛作用。我们根据利多卡因的局部麻醉作用，特加入血竭、乳香、没药、冰片提取物，利用中西药各自的不同镇痛机制，制备了复方乳没利多卡因贴膜，考虑到利多卡因的水溶性，选用亲水性凝胶基质制备巴布剂。

1 仪器与药品

1.1 仪器

ZRS-8G药物溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；DU-800（贝克曼）紫外分光光度计；梅特勒十万分之一电子天平。

1.2 药品

利多卡因（江苏济川制药有限公司，批号060603）；卡波姆（上海欣佑化工产品有限公司）；聚丙烯酸钠TS（上海欣佑化工产品有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（北京风礼精求商贸有限公司）；羟甲基纤维素钠（北京风礼精求商贸有限公司）；聚乙烯醇124（北京风礼精求商贸有限公司）；氮酮（北京风礼精求商贸有限公司）；明胶（北京风礼精求商贸有限公司）；甘油（北京风礼精求商贸有限公司）。

2 方法与结果

2.1 复方乳没利多卡因贴膜的处方及制备[1－7]

2.1.1 处方 处方组成：乳香，没药，利多卡因，卡波姆（940），聚丙烯酸钠TS，聚乙烯吡咯烷酮（K30），羟甲基纤维素钠，聚乙烯醇（124），氮酮，明胶，甘油，水。

2.1.2 贴膜制备 将卡波姆用水溶胀过夜，使其充分溶胀，标记相1，备用；将PVP（聚乙烯吡咯烷酮K30）、CMC-NA（羟甲基纤维素纳）、PVA-124（聚乙烯醇124）、明胶、利多卡因、水混合，在50℃水浴中加热，待混合物全部溶解后，加入血竭、乳香、没药、冰片（1∶1∶1∶1）混合物搅拌均匀，标记相2，备用；聚丙烯酸钠TS加甘油搅拌溶解后，加入氮酮，混合均匀，标记相3，备用；将相2、相3加入相1中，充分搅拌，研磨，混匀，真空脱气泡，得到均匀、稳定、透明的膏体，涂布在规定大小（0.14m2）的医用无纺布上，覆盖聚乙烯薄膜，于50℃干燥8小时。按照每贴10×4cm的规格剪裁，即得每贴0.2g药物（以利多卡因计）的复方乳没利多卡因贴膜。复方乳没利多卡因贴膜剂中，利多卡因平均含量为5mg/cm2。

2.2 复方乳没利多卡因贴膜体外释药特性的研究[8－11]

2.2.1 空白复方乳没利多卡因贴膜的制备 分别称取各种制备复方乳没利多卡因贴膜时用到的辅料，同法干燥后得空白贴膜。

2.2.2 检测波长的确定 精密称取利多卡因对照品适量，制成300μg/ml的对照溶液，对照溶液λmax=262nm，故选择262 nm作为测定波长。

2.2.3 测定方法的专属性 按处方量制成阴性对照溶液，测其吸光度值在262nm处无吸收，故无辅料干扰。

2.2.4 线性关系 精密称取利多卡因对照品，制成0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml供试品溶液，测其吸光度值。以吸收值A和浓度C（μg/ml）进行线性回归分析，得回归方程为：A=0.01018C+0.0322（r=0.9999，n=6）。结果显示，利多卡因溶液浓度在100～600μg/ml波长范围内，其浓度与吸收值呈良好的线性关系。

2.2.5 回收率试验 按处方分别配制80%、100%、120%的供试品溶液，测其吸光度值，求得平均回收率为100.05%，RSD为0.10%（n=6）。

3 释放度试验

取本品6片，除去覆盖的硬塑料片，将贴剂固定于两层碟片的中央，释放面向上。按照2005年版《中华人民共和国药典》第二部附录XD第三法操作，进行体外释放度检测。溶出介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液900ml，在转速100r/min，温度（32.0±0.5）℃的条件下，分别于1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时抽取5ml溶液，同时补充5ml介质，微孔滤膜过滤，测吸光度值，计算释放度，其累积释放百分率见表1，累积释放曲线见图1。

表1 累积释放率

图1 复方乳没利多卡因贴膜累积释放曲线

4 含膏量、赋形性与初黏力测定

4.1 含膏量测定

参照2005年版《中华人民共和国药典》规定，取供试品3片（每片10×4cm），除去盖衬，精密称定，置烧杯中，加适量水，加热煮沸至背衬与膏体分离后，将背衬取出，用水洗涤至背衬无残留膏体，晾干，在105℃下干燥30分钟，移至干燥器中，冷却，精密称定，减失重量即为膏重。

按标示面积换算成100cm2的含膏量，3片供试品的含膏量分别是8.665g、7.986g、8.235g，其平均含膏量为（8.295±0.309）g。

4.2 赋形性测定

参照2005年版《中华人民共和国药典》规定，取供试品3片，置于37℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中，30分钟后取出，用夹子将供试品固定在一平整的钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24小时，观察膏面有无流淌现象。

经测定，3片供试品在赋形性试验条件下均未观察到膏面有流淌现象。

4.3 初黏力测定

参照2005年版《中华人民共和国药典》规定，实验前，取若干供试品，除去包装材料，互不重叠，在室温下放置2小时以上。取以上供试品3片，固定于倾斜板（倾角为30°）中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm，用0.025mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出膏面，分别取不同规格的钢球，自斜面顶端自由滚下。供试品中，3片应有2片或3片能黏住钢球，如有1片不能黏住，则再用小一号的钢球实验，应能黏住。如有1片能黏住，而另2片只能黏住小一号的钢球，则应另取3片复试。

经测定，该贴膜剂可黏住13号钢球（直径为9.525mm，每个3.55g）。

5 讨论

巴布剂具有药物剂量准确、血药浓度稳定、透皮效果好、耐汗、重复揭贴性好、药量成分可控并缓释、无刺激、对皮肤生物相容性好等特点，是理想的外用药物传输平台。利多卡因外用有较好的麻醉镇痛作用。血竭、冰片、乳香、没药有较好的活血化瘀止痛作用。二者结合制成巴布剂，则有很好的缓释止痛功效。

本实验结果表明：（1）成膜材料PVA-124与PVP，CMC-NA与卡波姆的预实验中发现，PVA-124加CMC-NA成膜性较PVP好，且PVA-124刺激性较PVP小。（2）卡波姆务必溶胀均匀，充分达到溶胀状态，否则涂布后有白色斑点。（3）聚丙烯酸钠TS一定要用甘油溶解完全，否则涂布后有白色小颗粒。（4）针对一般巴布剂黏弹性差的问题，将聚丙烯酸钠TS与卡波姆联合应用，通过加入金属交联剂，可以达到满意效果。（5）外观与释放度是评价巴布剂质量的重要依据，通过实验，本贴膜剂各项指标均符合标准，无跑膏漏膏现象，释放曲线符合质量标准。

综上所述，本实验研制的复方乳没利多卡因贴膜具有载药量大、黏度适宜、可长时间粘贴于皮肤任何部位、质量稳定等特点，为临床治疗各种急慢性体表疼痛、神经性疼痛等提供了一种新的选择。

[1]Raymond C Rowe.药用辅料手册[M]. 郑俊民，译.北京：化学工业出版社，2004.

[2]曲俊兵，刘茂柏，郑巧瑛. 盐酸特拉唑嗪贴剂的制备及质量控制[J].中国医院药学杂志，2002，22（10）：629－630.

[3]刘玉真．盐酸特拉唑嗪片的含量测定及含量均匀度检查[J]．药物分析杂志，1993，13（6）：411-412．

[4]刘淑芝，费虹，汤亚池，等．中药巴布剂制备工艺的实验研究[J]．中国实验方剂学杂志，2001，7（3）：9-11.

[5]吉小欣，高申. 妥洛特罗亲水型贴剂处方的优化[J]．第二军医大学学报，2005，26（5）：570－571.

[6]刘茂柏，曲俊兵. 盐酸特拉唑嗪贴剂的研制[J]．中国药学杂志，2003，38（9）：664.

[7]李勇，何文，常聪，等.水性巴布剂基质配方研究[J]．中国药师，2006，9（10）：911-913.

[8]叶放，黄禄文．紫外分光光度法测定盐酸利多卡因注射液含量[J]．广东药学，1996，16（2）：12－15．

[9]曲曙光，何卫民. 紫外分光光度法测定盐酸利多卡因注射液含量[J].中国药业，1999，8（9）：28.

[10]袁华峰.紫外分光光度法测定盐酸利多卡因注射液含量[J].中国药业，1999，8（6）：33.

[11]张继稳，钟大放，毕殿洲.释放分割法体外评价释放特征符合Higuchi方程的缓释制剂药物动力学[J].沈阳药科大学学报，2001，18（5）：324-326，380.