新辅助化疗在进展期食管癌中的疗效分析

杨 冉 韩金利 张卫民 侯建彬 范献生 史可峰 郑晓东 朱鹏志

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，豫北地区食管癌发病率较高。食管癌早期症状不明显，故就诊患者多为进展期病变。手术治疗是食管癌患者的首选治疗，但对于进展期食管癌手术治疗5年生存率约为30%～40%［1］。虽外科技术较前显著提高，但是对进展期食管癌术后生存率却无相应改善。为提高疗效，学术界进行了各种模式的探索，河南省安阳市作为食管癌高发地区，开展食管癌新辅助化疗，并且取得了一定的进展。本文将研究的272例进展期食管癌患者，比较术前新辅助化疗与单纯手术治疗对围手术期及术后生存状况的影响，探讨新辅助化疗在食管癌治疗中的意义。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性研究安阳市肿瘤医院胸外科2004年6月至2007年10月间收治的可行手术治疗的进展期食管癌患者112例，符合如下条件：超声胃镜确诊食管癌，原发肿瘤达T3/T4期，或术前有纵膈淋巴结肿大，直径≥1 cm。术前行1～3个周期铂类为基础的联合化疗（CT-S组）。选择同期行单纯手术治疗的患者160例作为对照组（S组）。所有患者KPS评分≥80，患者入院前均未接受过放化疗及其他抗肿瘤治疗，肝肾功能、血常规、心肺功能均能耐受化疗及手术治疗。两组患者年龄、性别比例、病理类型、病理分期、吸烟史等方面统计学无显著性差异。患者详细资料见表1。

1.2 治疗方法

所有患者治疗前均行胸部及头部CT、上腹部B超检查排除远处转移。CT-S组术前化疗方案：顺铂+氟尿嘧啶（氟尿嘧啶300 mg/m2×5 d，顺铂30 mg/m2×3 d）。平均接受2.1个周期术前化疗。若患者出现骨髓抑制，肝肾功能损伤等则给予对症支持治疗，化疗后休息2～3周，检查无手术禁忌后行手术治疗；S组单纯行手术治疗。术后两组患者根据术中情况及术后病理分期，给予化疗。对照组及化疗有效的CT-S组患者继续采用上述化疗方案治疗，疗程分别为4～5个周期、2～3个周期；CT-S组术前化疗效果PD/SD患者术后更改化疗方案为紫杉醇+顺铂（紫杉醇135 mg/m2×1 d，顺铂30 mg/m2×3 d），治疗3～4个周期。如有术后局部复发转移或未完全切除者辅以放射治疗。对所有患者进行术后随访，截至日期为2012年10月，随访时间6～60个月，中位随访时间32个月。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，采用χ2检验进行率的显著性检验；采用t检验进行均数的统计学检验；Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank统计分析进行显著性检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

全部病例无术中死亡者。两组平均手术时间、术中平均出血量、术后平均带管天数、平均胸引流总量差异无统计学意义。术后并发症主要为吻合口瘘、肺感染、肺不张、心律失常、呼吸衰竭、切口感染等。CT+S组围手术期并发症发生率为34.8%（39/112），1例患者术后死于呼吸衰竭，1例死于胃内容物返流窒息。S组围手术期并发症发生率为29.4%（47/160），1例患者死于吻合口气管瘘，2例患者死于肺感染、呼吸衰竭。两组1、3、5年生存率见表2。CT-S组术前化疗效果评定 CR 0；PR 62.5%（70/112）；SD 28.6%（32/112）；PD 8.9%（10/112），术后病理分期和术前临床分期比较，CT-S组32.1%（36/112）患者术后T分期较治疗前降低，25.9%（29/112）的患者术后N分期降低；术后TNM分期CT-S组优于S组。新辅助化疗效果PR组和SD/PD组中位生存期分别为24个月和18个月，生存率见表3。

表1 272例局部晚期食管癌患者临床资料Table1 Clinical data of 272 patients with local advanced stage esophageal cancer

表2 两组食管癌患者预后的单因素分析（Log-rank检验）Table2 Univariate analyses of prognostic factors in patients with esophageal cancer（log-rank tests）

表3 新辅助化疗有效组与无效组预后的单因素分析（Log-rank检验）Table3 Univariate analysis of prognostic factors for patients responding or not responding to neoadjuvant chemotherapy（log-rank tests）

3 讨论

手术是食管癌的首选治疗，局部晚期食管癌患者目前多采用手术+放化疗的治疗模式，最近几十年来生存率并无明显提高。上世纪90年代人们开始关注新辅助化疗在食管癌治疗中的作用，其理论依据主要有以下几个方面：肿瘤血运完整，有利于保持病灶区的血药浓度和氧浓度；术前患者耐受性良好，治疗依从性较高；可以降低TNM分期，提高R0切除率；消灭亚临床转移病灶；减少术中肿瘤种植转移；可作为肿瘤对化疗药物体内敏感性的评价［1］。但是有学者认为化疗可能增加围手术期并发症的发生［2］，且新辅助化疗对患者的生存期有无改善各家报道不一。研究文主要对这些问题进行探讨。

3.1 新辅助化疗与围手术期并发症

本研究患者总体围手术期并发症的发生率为31.6%，化疗组术后并发症较单纯手术组没有明显增加，这与国外大宗报道一致［3-4］。而且本文对术中状况进行统计发现，新辅助化疗组手术时间略短于单纯手术组。化疗对原发食管癌及区域淋巴结转移癌有杀灭作用，部分患者肿瘤降期作用明显，提高了R0切除率，降低了姑息切除或开胸探查概率。国外的资料也表明［5-6］，新辅助化疗提高了进展期食管癌根治性切除率，降低了肿瘤的T分期及N分期。说明新辅助化疗能够使肿瘤较大、预计手术复杂的患者，为手术彻底切除提供了希望，不失为一种较好的治疗方法。

3.2 新辅助化疗与食管癌患者生存时间

新辅助化疗对食管癌患者预后的影响是近年来学界比较关注的问题，较早的研究中曾有人指出：新辅助化疗增加了围手术期并发症发生率，却没有改善患者的总体生存期［2，7］。近年来越来越多的大样本随机对照研究支持对进展期食管癌患者应用新辅助化疗。有日本学者主张Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，新辅助化疗可作为规范治疗［8］。本研究对两组患者的生存状况研究发现，化疗总周期数相同条件下，CT-S组患者5年生存率均高于S组患者（P＜0.05）。说明新辅助化疗能够改善进展期食管癌患者的预后，提高生存率，而且相对于早期患者，进展期食管癌患者可能从新辅助化疗中获得更大收益。Almhanna等［9］对近30年的食管癌临床研究进行Meta分析，认为术前诊断T2以上的食管癌患者，新辅助化疗能提高患者长期生存率。对T2N0及更早期的食管癌患者，台湾学者的研究发现并不能从新辅助化疗中获益［10］。进一步对CT-S组患者研究发现，化疗有效组患者（PR组）较无效组（SD或PD）预后好（P＜0.01）。与Saeki等［8］的研究结果一致。化疗使部分患者TNM分期降低、原发肿瘤缩小，为患者提供了根治性手术机会，这些从客观上改善了患者的预后。但值得注意的是，部分患者化疗后无明显好转，甚至出现疾病进展。针对上述问题，一些学者已经开始对肿瘤细胞耐药机制进行研究，并且取得了一些进展，发现某些基因表达水平与食管癌术前放化疗效果密切相关［11-14］。这些研究可能为临床治疗提供指南，减少新辅助化疗的盲目性，使患者得到更大收益。目前一些学者［15-18］建议对进展期食管癌患者采用术前放化疗能提高疗效。联合放化疗理论上可以取得更好的效果，但是否增加围手术期并发症，仍需要大规模临床试验证实。

总之，新辅助化疗对于进展期食管癌患者是可行的，并没有明显增加术后并发症的发生，部分患者能达到降低疾病分期的效果。新辅助化疗能提高患者的生存率，化疗有效组预后好于化疗无效组患者。但是目前还没有可靠的指标来预测化疗效果，指导临床有针对性地选择最佳治疗方案。

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