血浆D-二聚体与食管鳞癌临床病理学特征的相关性*

徐 杰 齐大亮 李绪斌 王瑞霞

D-二聚体（D-Dimer）是纤维蛋白稳定的降解终产物，其水平增高反映继发性纤溶活性增强，可作为体内高凝状态和纤溶功能亢进的标志物。有报道肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤患者体内D-二聚体水平升高，且与肿瘤的浸润和转移有关［1-2］。国内外对于食管鳞癌患者D-二聚体水平的研究非常少，刘国平等［2］报告食管鳞癌患者术前血浆D-二聚体水平明显高于正常人，与肿瘤大小、术后病理分期成正相关，并于根治术后逐步下降至接近正常水平；Yoshito等［3］报告食管鳞癌患者术前血浆D-二聚体水平与术后病理T、N，病理分期，淋巴结转移枚数成正相关。

尽管恶性肿瘤患者的凝血激活机制还未彻底阐明，有作者认为原因很可能是恶性肿瘤患者过渡表达的组织因子激活了外源凝血途径［4］。一系列研究表明：组织因子在促进血管生成中扮演重要角色，它通过上调血管内皮生长因子并且下调血小板反应素（一种血管生成抑制剂）的表达来达成这一调控过程。癌症患者被激活了的凝血状态为肿瘤细胞的侵袭和转移提供了适宜的内环境。一些关于肺癌的研究表明：凝血及纤溶系统的激活与肿瘤的进展、化疗的低缓解率以及预后不良相关［5-8］。

本研究中回顾性分析了101例食管鳞癌患者的术前血浆D-二聚体水平，旨在探讨其与食管鳞癌临床病理学特性的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2009年10月至2010年6月间手术治疗的食管鳞癌患者，入组者必须符合下列条件：术前检查血常规正常（白细胞计数＞4×109/L，血小板计数＞100×109/L）、肝肾功能均正常（血肌酐＜1.2 mg/dL，血清转氨酶低于正常值上限之两倍水平）；无血液系统异常，无紫癜、栓塞等凝血功能异常病史，无心血管及外周血管疾病，无肝硬化，无接受抗凝、溶栓、抗血小板药物治疗史；术前无新辅助放化疗，无远处转移，手术为规范的根治性手术（胸腹二野清扫或颈胸腹三野清扫），清扫淋巴结总数＞10；术后未出现下肢深静脉血栓、肺栓塞、吻合口瘘等并发症。符合条件共101例患者，男58例，女43例；中位年龄68岁，年龄40岁，肿瘤直径0.5～10.5 cm，阳性淋巴结枚数0～13枚（中位数6枚）。

1.2 血浆D-二聚体检测方法

所有入组患者均于术前2～7天空腹采外周静脉血，采用枸橼酸钠抗凝血离心分离血浆，Nycocard Reader II分析仪穿流法测定D-二聚体水平，试剂由挪威Axis-Shield公司提供。

1.3 统计学分析

采用SPSS 12.0统计软件，对所研究的各项目进行Spearman相关性分析；并进行t检验，以P＜0.05为统计学有意义，P＜0.01为有统计学意义。

2 结果

101例患者临床及病理学分类的D-二聚体水平见表1。其中TNM分期和组织学分级之间D-二聚体水平无显著性差异，不同肿瘤位置之间D-二聚体水平存在显著性差异，进一步两两比较得知胸下段食管鳞癌患者术前血浆D-二聚体水平高于胸中上段者。

术前血浆D-二聚体水平与病理组织学分级、肿瘤长径的相关性均无统计学意义（P＞0.05）；与T分期（P=0.048）、N分期及TNM分期（P=0.038）呈正相关（P=0.023），并与阳性淋巴结枚数呈显著正相关（P=0.003）。上述结果表示：在本组病例中，术前血浆D-二聚体水平越高，术后病理出现淋巴结转移的机会越大；并且阳性淋巴结的枚数越多。

表1 101例患者临床及病理学资料Table1 Clinical and pathological data of 101 patients

表2 D-二聚体水平与各病理分期、组织学分级、肿瘤长径和淋巴结个数的相关分析Table2 Correlation analysis of two DD levels and the pathological staging,tissue classification,tumor size,and number of lymph nodes

3 讨论

食管癌是临床上常见的一种消化道恶性肿瘤，我国是食管癌的高发区域，食管癌主要分为鳞癌和腺癌，我国主要以鳞癌为主。D-二聚体是交联的纤维蛋白的特异性降解产物，是疾病高凝和纤维蛋白纤溶亢进状态的敏感性指标之一，恶性肿瘤常并发出血、血栓，甚至DIC。D-二聚体已作为诊断DIC和新鲜血栓的敏感指标，是唯一直接反映凝血酶和纤溶酶生成的理想指标，对DIC的诊断有较高价值。另一方面，越来越多的研究表明，D-二聚体水平与肿瘤存在一定的相关性，吕先光等［9］研究证实，绝大多数肿瘤患者D-二聚体升高，一方面与恶性肿瘤细胞具有高水平的纤溶酶有关，另一方面恶性肿瘤细胞也分泌大量纤维蛋白原激活物，其主要类型是尿激酶型，该激活物能导致局部纤维蛋白溶解，故D-二聚体水平升高。近年来多项研究表明，D-二聚体的水平与多个系统的恶性肿瘤的生长、分期及转移存在一定关系。王俊锋等［10］研究证实术前纤维蛋白原及D-二聚体与结直肠癌预后的关系成一定相关性。姜文华等［11］研究发现，D-二聚体水平与非霍奇金淋巴瘤患者的预后相关。同时也有研究证实肺癌、颌面部肿瘤、乳腺癌等肿瘤患者体内D-二聚体水平升高，且与肿瘤的浸润和转移有关［12-15］。

本研究的结论证实了“食管鳞癌患者术前血浆D-二聚体水平与术后病理T、N，病理分期，淋巴结转移枚数成正相关”这一结论，并证明了“不同肿瘤位置之间D-二聚体水平存在显著性差异及D-二聚体水平与淋巴结是否有转移及转移个数关系密切”这一结论。因此检测D-二聚体水平不仅是预防血栓形成等血管疾病的有效措施，也可以作为评估食管鳞癌发展、分期及预后的有效的实验室指标。治疗过程中行血浆D-二聚体水平检测，对DIC和血拴形成等并发症有重要价值，并对了解食管鳞癌患者病情严重度、临床分期、疗效观察、早期DlC防范治疗有重要价值。

综上所述，食管鳞癌患者D-二聚体水平与T分期、N分期、TNM分期、阳性淋巴结个数成正相关，通过检查D-二聚体水平，可以对食管鳞癌患者的病情进行评估，具有重要的临床意义。可作为食管鳞癌辅助诊断的一项参考指标。

1 Costantini V,DeMonte P,Cazzato AO,et al.Systemic thrombin generation in carcinoma patients is correlated with extrinsic pathway activation[J].Blood Coagul Fibrinolysis,1998,9(1):79-84.

2 Liu GP,Xu G,,Shi J,et al.The clinical significance of D-dimer level in the patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Shan-Dong Medical Journal,2002,42(3):30-31.[刘国平,许 刚,史 进,等.食管鳞癌患者血浆D-二聚体水平检测的临床意义[J].山东医药,2002,42(3):30-31.]

3 Yoshito T,Masahiko Y,Ko T,et al.Plasma D-dimer levels show correlation with number of lymph node metastases in patients with esophageal cancer[J].J Am Coll Surg,2005,8(8):139-145.

4 Kakkar AK,DeRuvo N,Chinswangwatanakul V,et al.Extrinsic-pathway activation in cancer with high factor VIIa and tissue factor[J].Lancet,1995,346:1004-1005.

5 Gao J,Zhang YL,Yang HH,et al.Correlative study on plasma levels of fibrinogen,D-dimer,platelet count and prognosis in patients with advanced non-small lung cancer[J].AnHui Medical and Pharmaceutical Journal,2010,14(11):1311-1312.[郜 靓,张亚雷,杨海虹,等.晚期非小细胞肺癌血浆纤维蛋白原、D-二聚体及血小板水平与预后的相关性研究[J].安徽医药,2010,14(11):1311-1312.]

6 Tas F,Kilic L,Serilmez M,Keskin S,et al.Clinical and prognostic significance of coagulation assays in lung cancer[J].Respir Med,2013,107(3):451-457.

7 Wang Z,Fu J,Diao D,Dang C,et al.re-operative plasma D-dimer level may predict the poor prognosis within one year after the surgery for non-small cell lung cancer][J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2011,14(6):534-537.

8 Zhang PP,Sun JW,Wang XY,et al.Preoperative plasma D-dimer levels predict survival in patients with operable non-small cell lung cancer independently of venous thromboembolism[J].Eur J Surg Oncol,2013,39(9):951-956.

9 Lu XG,Liu CZ,Wang JH,et al.Clinical significance of different levels of plasma D-dimer and fibrinogen in patients with chronic heart failure[J].Journal Of The Fourth Military Medical University,2008,29(4):354-357.[吕先光,刘朝中,王俊华,等.慢性心功能不全患者D-二聚体和纤维蛋白原浓度变化的临床意义[J].第四军医大学学报,2008,29(4):354-357.]

10 Wang JF,Guo Z,Tang L,et al.Prognostic associations of preoperative plasma levels of fibrinogen and D-dimer after curative resection in patients with colorectal cancer[J].National Medical Journal of China,2013,93(12):906-909.[王俊锋,郭 志,唐 亮,等.术前纤维蛋白原及D-二聚体与结直肠癌预后的关系[J].中华医学杂志,2013,93(12):906-909.]

11 Jiang WH,Gao J,Liu PF,et al.Relationship of D-dimer with the prognosis of non-Hodgkin's lymphoma[J].Chinese Journal of Clinical Oncology,2013,(14):838-841.[姜文华,高 军,刘鹏飞,等.D-二聚体水平与非霍奇金淋巴瘤患者预后关系的研究[J].中国肿瘤临床,2013,(14):838-841.]

12 Hang HF,Hu JP.Analyzes of Plsma Plasma Fibrinogen and D-dimer in Patients with oral and Maxillofacial Tumor Before and After Treatment[J].Hinese Journal of Thrombosis and Hemostasis,2011,17(4):155-157.[杭海芳,胡钧培.口腔颌面部肿瘤患者治疗前后血浆纤维蛋白原和D二聚体含量的变化分析[J].血栓与止血学,2011,17(4):155-157.]

13 Dirix LY,Salgado R,Weytjens R,et al.Plasma fibrin D-dimer levels correlate with tumour volume,progression rate and survival in patients with metastatic breast cancer[J].Br J Cancer,2002,86:389-395.

14 Komurcuoglu B,Ulusoy S,Gayaf M,et al.Prognostic value of plasma D-dimer levels in lung carcinoma[J].Tumori,2011,97(6):743-748.

15 Xiao XB,LU Y,SU H,et al.Clinical Features and Treatment of Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma[J].Chinese Journal of Clinical Oncology,2011,38(18):1103-1106.[肖秀斌,鲁 云,苏 航,等.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤临床特点及疗效分析[J].中国肿瘤临床,2011,38(18):1103-1106.]