伊曲康唑不良反应及转归的回顾性分析

2013-12-23罗蓓谭健锹梁勇前佛山市顺德区第一人民医院药剂科广东佛山5800澳门特别行政区镜湖医院心内科中国澳门550佛山市顺德区第一人民医院内分泌科广东佛山5800

中国医院药学杂志 2013年18期

罗蓓，谭健锹，梁勇前（.佛山市顺德区第一人民医院药剂科，广东佛山5800；.澳门特别行政区镜湖医院心内科，中国澳门550；.佛山市顺德区第一人民医院内分泌科，广东佛山5800）

伊曲康唑（itraconazole，ITA）属于新型广谱三氮唑衍生物抗真菌药物，其作用机制主要是选择性干扰真菌细胞色素P450酶的活性，阻断真菌正常代谢中的羊毛固醇合成麦角固醇，导致真菌细胞膜损伤而抑制真菌生长［1］。ITA 注射剂主要用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病，以及不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病，其口服剂型因为吸收受限制，所以现较少用于深部真菌感染的治疗，但对于皮肤癣菌所致的足趾或／和手指甲癣的治疗，ITA 口服剂型仍是理想的选择。可能由于这个原因，很多医院将此药的口服剂型列入了非限制使用级抗菌药物，使门诊患者更方便地得到治疗。近年来，ITA 引起的不良反应（ADR）时有发生，包括一些严重的ADR。为了研究其ADR 发生的规律，促进临床合理用药，笔者通过文献检索收集相关ADR 报道，进行了一系列分析，供临床参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源检索《中国期刊全文数据库》对1994 年1月－2012年12月的CNKI期刊全文数据库，其中包括中国期刊全文数据库、中国优秀博硕士学位论文全文数据库、中国重要会议论文全文数据库、中国重要报纸全文数据库的相关文献资料。在检索到的81篇文献中筛选出符合卫生部检测中心指定的ADR 诊断标准的一次文献62 篇，共计121例。其中《海峡药学》报道例数最多，44例，其次是《中国皮肤性病学杂志》和《中华皮肤科杂志》各8例，其余61例分布在其他33种期刊上。

1.2 方法采用回顾性研究方法，总结以上121例ADR 文献报道，收集患者性别、年龄、剂型、用法用量、ADR 表现、累及系统、应对ADR 措施、ADR 转归情况等相关资料进行统计分析。计数资料以百分率表示，用χ2检验判定。所有统计分析均为双侧检验，显著性水平定为0.05。统计分析采用SPSS11.0计算机软件处理。

2 结果

2.1 治疗真菌感染病例分布情况 121例真菌感染病例病种分布情况见表1，其中以甲真菌病所占比例最大，其次是皮肤真菌感染、泌尿生殖系统真菌感染等。在张红娟的43例ADR 报道［2］与张德良的6 例报道［3］中，未对患者真菌感染的类型进行详细记录，所以这49例病例暂不列入统计，其余72例真菌感染病例分布情况见表1。

表1 ITA 治疗原患疾病分布Tab 1 Category of diseases treated by itraconazole

2.2 年龄与性别的分布在所收集的121 例ITA 所致ADR 中，男49例，女72例，年龄最小者为4岁，年龄最大者为79岁。所有病例具体年龄与性别分布情况见表2。

表2 ITA 致ADR 性别与年龄分布［例（%）］Tab 2 Distribution of gender and age for the patients with ADR induced by itraconazole［case（%）］

2.3 药物剂型的分布在121例ADR 中，确定应用了口服剂型的有77例，应用注射剂的只有1例。在张红娟［2］的43例ADR 报道中，未对药物剂型进行详细记录，所以这43例病例暂不列入药物剂型分布统计，其余78例药物剂型分布情况：口服剂型77例（98.72%），注射剂1例（1.28%）。

2.4 药物用法用量的分布在121例ADR 中，确定用法用量的有70例，另51例未对药物用法用量进行详细记录，所以这51例病例未列入用法用量分布统计，其余70例用法用量分布情况：就每日给药一次而言，100 mg组的ADR 发生率（63.6%，7／11）明显高于200 mg组（35.6%，21／59）（P＜0.05）；就每日给药两次而言，100 mg 组的ADR 发生率（39.4%，4／11）明显低于200 mg 组（64.4%，38／59）（P＜0.05）。

2.5 出现ADR 时间的分布在121例ADR 中，ADR 发生的时间以用药时间大于7 d的病例最多，服药当天出现ADR的病例最少。所有病例具体出现ADR 时间分布情况：＜1 d，6 例（4.96%）；1～2 d，43 例（35.54%）；3～6 d，24 例（19.83%）；≥7 d，48例（39.67%）

2.6 ADR 累及系统及临床表现分布在121例ADR 中，累及系统最多的是皮肤及附件，占ADR 总数的43.80%，其次是泌尿系统、内分泌系统及胃肠系统等。所有病例出现ADR 累及系统及临床表现分布情况见表3。

2.7 ADR 转归情况分布对于收集的121例ADR，总体预后较好，基本痊愈，其中有94 例进行了及时停药并对症处理，有24例只是及时停药，未做相应处理，有3例未明确记录处理情况。118例记录处理情况的病例转归情况分布见表4。就短于1 个月而言，单纯停药组的转归率（79.2%，19／24）明显低于停药并对症治疗组（94.7%，89／94）（P＜0.05）；就超过1个月而言，单纯停药组的转归率（20.8%，5／24）明显高于停药并对症治疗组（5.3%，5／94）（P＜0.05）。

表3 ITA 致ADR 累及系统及临床表现分布Tab3 Distribution of systems and clinical manifestations involving in ADR caused by itraconazole

表4 ITA 致ADR 转归情况分布Tab 4 prognosis of ADR induced by itraconazole

3 讨论

3.1 治疗甲真菌病报告ADR 数量多的原因分析由表1分析可知，ITA 用于治疗甲真菌病较其他部位真菌感染多，其次是治疗其他皮肤真菌感染。由于ITA 抗菌谱广，亲脂性强，口服能较快进入甲根、甲板、甲床及甲板之间的组织，而且能维持较长时间的MIC，所以治疗甲真菌病时通常能取得理想的效果。目前ITA 治疗甲真菌病现多采用间歇冲击疗法，降低了其不良反应发生率，但由于临床应用频率较用于其他真菌感染多，所以伊曲康唑致ADR 还是多见于治疗甲真菌病。除治疗甲真菌病及其他皮肤真菌感染外，另外16例用于治疗其他系统真菌感染时也出现了不同程度的ADR，也应该引起我们的重视。

3.2 年龄与性别差异分析由表2分析可知，ITA 致ADR的高发年龄段集中在30～49岁的人群中，且女性数量是男性数量的一倍，这可能与女性对药物敏感性强，耐受性差有关［21］。但ITA 的ADR 发生率是否确实与性别有很大相关性，由于无法统计应用ITA 的男女患者构成比例，所以仍有待进一步探讨。李忠亮等［22］报道，口服伊曲康唑胶囊后，男性、女性在药物吸收速率上存在一定差异。这种差异可能由于生理差异而引起的药物在体内的药动学过程和药理效应。这在一定程度上影响了男、女性ADR 的发生率。有研究报道［23］，甲真菌病的发病率随着年龄增长而升高。在我国，很多老年人更关注威胁健康的其他疾患，仅把甲真菌病看做美容方面的问题，所以老年人就诊率偏低。因此，在表2 中，ITA 致ADR 在年龄较大人群的数量较30～49岁的人群数量明显减少。

3.3 药品剂型差异分析 ITA 致ADR 多见于口服剂型，这可能与临床应用口服剂型致ADR 报道较多有关。目前在我国上市的ITA 口服剂型有片剂、胶囊、口服液3种。在明确记录ITA 剂型的78例报道中，只有1例由黄科报道［24］，治疗4岁急性淋巴细胞白血病患儿深部真菌感染，应用了ITA注射剂，用药1 d后出现多形红斑皮疹，所累及的系统也是所收集ITA 致ADR 的报道中最多见的。由此推断，ITA 致ADR 所累及的系统或器官、临床表现等受ITA 剂型的影响并不十分明显，需要收集更多注射剂型的ADR 报道进一步分析。

3.4 关于用法用量对于ADR 的影响在明确记录用法用量的70例出现ADR 的患者中，均能按说明书规定的正确剂量用药，说明ITA 引起ADR 并非超剂量应用时出现的。其中给药剂量为200 mg的59例，占总数84.29%，可见剂量增大，将明显增加ADR 的发生概率。通过比较100 mg组和200 mg组的ADR 发生率，我们发现，同等剂量下，每日给药两次比每日给药一次的ADR 发生概率多，接近一倍，可见给药间隔缩短，也会明显增加ADR 的发生概率。这可能与药物在体内的药代动力学有关。由于收集的样本量的限制，给药剂量、给药间隔与ADR 发生概率的具体数量关系，还有待对将来报道的ADR 进一步收集统计。

121例ADR 患者，于用药1～2 d 与用药7 d 后发生ADR 的概率较高，其中服药7 d后发生ADR 最多，为48例，占39.67%，用药1 d内发生ADR 概率最小，为6例。可见，用药1～2 d与用药7 d后是ADR 发生高峰时段，这两段期间需要特别注意患者用药后的身体情况。李和莲报道［15］与任少华报道［16］的低血钾反应均是患者接受ITA 治疗14 d以上出现的；汪传辉报道［17］与徐萍报道［18］累及心血管系统的ADR 患者也均是接受ITA 治疗14 d以上出现的。因此，对于用药疗程较长的患者，建议定期做相关检查。另外，在这121例ADR 报道中用药3～6 d发生ADR 的概率明显少于用药1～2 d与用药7 d后发生ADR 的概率，由于样本量有限，这个发现是否有意义，还需要将来进一步收集研究。

3.5 ADR 累及的系统和器官的机制邹玉娟等［25］提出ITA 肝毒性机制是其主要在肝脏中代谢，产生大量代谢产物，对肝细胞无选择性损害。而吴终慧等［26］对此提出质疑，因为目前尚缺乏肝活检的直接证据支持，所以关于ITA 肝毒性反应机制尚待进一步研究。无论结果怎样，当发生肝胆系统损害时还是应立即停药并给予护肝治疗使症状消失。徐萍报道［18］ITA 致Q－T 间期延长伴扭转型室性心动过速可能与患者处于低钾状态导致钾通道受阻有关，应及时给予补钾等治疗措施。张彩霞等［27］报道，患者偶尔出现的胃部不适，轻度恶心，头痛等轻度不良反应，均能耐受，坚持完成口服治疗，未出现肝、肾功能损害情况。另，据吴终慧等［26］报道ITA 导致内分泌ADR 出现，可能与其影响雄性激素合成或抑制肾上腺皮质功能有关，而所致低钾血症、水肿可能与其抑制醛固酮功能有关。其中较少见的ADR 有陈学军报道［28］的手足癣患者用药75 d后出现的斑秃，患者停药后逐渐恢复；曾繁碧报道［4］的霉菌性阴道炎患者用药1 d后出现的罕见的Stevens－Johnson综合征，即恶性大疱性红斑。朱玉周［29］认为，伊曲康唑的高亲脂性、亲角质性特点，使其在脂肪组织、网膜、皮肤、指（趾）甲及子宫内膜、宫颈和阴道黏膜中浓度较高。因此，这在一定程度上使得ADR 大多发生在皮肤和附件。所以建议临床医生及护士在患者接受ITA治疗期间应密切注意观察，对有过敏史、高敏体质患者更应慎用。

3.6 转归由表4分析可知，对于ADR 的处理，给予停药并对症处理的转归时间比单纯停药要明显缩短，可见积极的对症处理对ADR 较快转归有很大帮助。其中在明确记录ADR 处理情况的118例中，做停药并对症处理2周至1个月转归的患者最多，接近一半。其中，ADR 导致电解质紊乱时，基本几天内就能转归，而累及到神经系统ADR 转归时间均在10 d以上或更长，累及到肝胆系统转归时间则需要更长。在邓英辉等报道［8］中，64岁甲癣患者，服药7 d后出现双下肢水肿、急性过敏性间质性肾炎及双上肢红色斑丘疹，予停药并对症处理1个月后皮疹逐渐消退，但肾炎需要继续治疗。对于累及到内分泌系统的ADR，例如女性患者月经紊乱，也常需要较长时间恢复，例如盛琪报道［30］的34 岁足癣患者，服药7 d后出现月经紊乱，予停药并对症处理后数月才逐渐恢复正常。通过比较单纯停药和停药加对症治疗对ADR 转归的影响，我们发现停药并及时对症治疗，可以在较短的时间内使ADR 获得缓解。

综上所述，本次收集病例中ITA 致ADR 涉及多种系统、器官，表现形式多样，预后均较理想。ADRD 的发生与患者年龄、性别、用药剂量、给药间隔、用药时间等有一定关系，虽然目前开展了很多关于ITA 的研究工作，但对于其口服后药动学、生物利用的个体差异尚待更深入的研究。在正常剂量下出现的ADR，建议权衡利弊后再决定是否继续用药；若患者能耐受可以继续用药，同时积极对症治疗。若患者不能耐受则应立即停药，当出现神经系统不良反应时应终止治疗。为提高ITA 临床疗效和减少甚至避免ADR 的发生，应严格掌握适应证，选择合理的给药方式、用法用量及给药间隔，注意药物相互作用。值得注意的是，ITA 药物相互作用导致的严重的ADR，如范存忠［31］报道1例与特非那丁合用后发生的心脏毒性反应，并进一步提示伊曲康唑与咪唑类抗真菌药、红霉素类、西咪替丁、排钾利尿剂和二性霉素B合用应慎重。总之，我们只有系统掌握了ADR 发生的一般规律及特点，才能在临床上有的放矢地合理应用该药，减少甚至可以避免ADR 的发生。

［1］丁远跃.伊曲康唑冲击疗法治疗甲真菌病的疗效及对肝肾功能的影响［J］.临床合理用药，2013，6（1）：87－88.

［2］张红娟.伊曲康唑的不良反应［J］.海峡药学，2011，23（3）：201－202.

［3］张德良，陈瑞祥，冯艳慧等.伊曲康唑致双下肢水肿六例临床分析［J］.中国药物与临床，2012，12（1）：128－129.

［4］曾繁碧.伊曲康唑致Stevens－Johnson综合征1例［J］.中国新药杂志，1994，3（6）：50.

［5］解其伟，孙焱，李晓燕.伊曲康唑致红皮病型银屑病1例［J］.解放军医学杂志，2011，36（5）：430.

［6］李春阳，苑全德.伊曲康唑引起酒渣鼻样药疹一例［J］.中华皮肤科杂志，1996，29（4）：294.

［7］赵恩兵，刘彤，顾伟程.伊曲康唑致猩红热样发疹型药疹1 例［J］.中国皮肤性病学杂志，1998，12（2）：126.

［8］邓英辉，付文静，贾强.伊曲康唑致急性过敏性间质性肾炎［J］.药物不良反应杂志，2005，（6）：471.

［9］刘辉，徐宏.口服斯皮仁诺胶囊致出血性膀胱炎1例［J］.人民军医，2003，46（6）：365.

［10］王晏辉，李冬梅，李良英.伊曲康唑致一过性蛋白尿1例［J］.实用医院临床杂志，2005，2（1）：74.

［11］刘海燕，姜玉凤.斯皮仁诺引起蛋白尿1 例［J］.天津药学，1998，10（2）：73.

［12］王明清，姚健，吴娟，等.伊曲康唑致假性肝囊肿［J］.药物不良反应杂志，2004，（2）：119.