前列消癥汤治疗激素难治性前列腺癌的临床研究

庞 然，卢建新，高筱松，刘 兵，宋竖旗，薄 海

前列腺癌是最常见的男性泌尿生殖系肿瘤之一。在美国，其发病率一直高居首位。据美国肿瘤学会评估，2011 年前列腺癌新发病例为240 890，死亡病例为33 720。在我国，其发病率近年来亦呈上升趋势，现已位居男性恶性肿瘤第五位[1]。由于受到健康意识及经济水平的制约，我国大部分前列腺癌患者在诊断时已经处于肿瘤晚期，丧失了根治性治疗的时机。尽管内分泌治疗能够使大多数疾病得到暂时的控制与缓解，然而在经过18～30 个月的中位治疗期后，绝大多数病人最终将发展为激素难治性前列腺癌[1]。对此西医治疗手段有限，我们根据中医药传统理论，应用前列消癥汤治疗激素难治性前列腺癌，取得一定疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组63例，均为2010年1月—2012年11 月间在我院门诊及住院患者，年龄53～80 岁，平均71 岁。病程8～39 个月，平均24 个月。所有病例均通过前列腺穿刺病理确诊为前列腺癌，经过内分泌治疗和二线内分泌治疗后，病情持续进展为激素难治性前列腺癌，符合入组条件。采用随机数字表法将患者随机分为中西医治疗组（33 例）和西医对照组（30例），两组患者临床基本特征无显著性差异，见表1。

1.2 诊断标准 参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中有关激素难治性前列腺癌的诊断及临床分期标准[1]。

表1 两组患者临床基本特征

1.3 纳入标准 ⑴符合激素难治性前列腺癌的诊断标准；⑵年龄≤80岁；⑶各主要脏器功能正常，预期生存期＞3个月；⑷知情同意，依从性好，可随访。1.4 排除标准 ⑴无病理诊断；⑵未进展为激素难治性前列腺癌；⑶年龄不符合；⑷存在重要脏器功能衰竭，预期生存期≤3 个月；⑸精神病患者；⑹不愿参加本研究者。

1.5 治疗方法 西医对照组治疗包括：⑴内分泌治疗，皮下注射戈舍瑞林3.75 mg，每月1次；口服醋酸甲地孕酮160 mg，3 次/d。⑵双磷酸盐治疗（针对存在骨转移的患者），连续3 d静脉输注帕米膦酸二钠（总量90 mg），每月1次。中西医治疗组在以上西医治疗的基础上加用前列消癥汤治疗，药物包含生薏苡仁40 g，炙黄芪15 g，黄精15 g，白花蛇舌草15 g，土贝母15 g，莪术10 g，猪苓10 g，由广安门医院煎药室浓煎至300 mL，应用真空密封分装技术分装至2 袋，每袋150 mL，每次口服1 袋，2 次/d。治疗周期为3个月。

1.6 观察指标 收集两组患者治疗前、后血清前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）水平；采用由FACIT.org 授权的第4 版FACT-P（functional assessment of cancer therapy-prostate）量表[2]从多方面评价患者生活质量；应用MAX-PC（memorial anxiety scale for prostate cancer）量表[3]评价患者疾病相关的心理焦虑程度。

1.7 统计学处理 使用JMP统计软件包(SAS Institute, Cary, NC, USA)进行统计处理分析。计量资料以均值±标准差表示，治疗前后比较应用配对t 检验，组间比较应用两独立样本t 检验。计数资料以例数（百分率）表示，组间比较应用χ2检验。以P ＜0.05定义为存在统计学差异。

2 结果

2.1 血清PSA 两组患者治疗前血清PSA 水平相似（P ＞0.05）。治疗后，西医对照组血清PSA 显著升高（P ＜0.01），而中西医治疗组血清PSA 与治疗前相比基本保持稳定（P ＞0.05），并显著低于西医对照组（P＜0.05），如表2。

表2 两组患者治疗前后血清PSA变化情况

2.2 生活质量 两组患者治疗前各个方面生活质量相似（P ＞0.05）。治疗后，中西医治疗组患者各方面生活质量均得到显著改善（P ＜0.05）；在西医对照组，患者的生理状况，情感状况和附加关注点三个方面生活质量也得到相应改善（P ＜0.05），但与之对比，中西医治疗组在改善病人以上各项生活质量方面，具有更加优异的疗效（P＜0.05），如表3。

2.3 疾病相关焦虑程度 两组患者治疗前疾病相关焦虑评分相似（P ＞0.05）。治疗后，西医对照组患者的焦虑程度无明显改善，而中西医治疗组焦虑评分则比治疗前显著降低（P ＞0.05），并显著低于西医对照组（P＜0.05），如表4。

表4 两组病人治疗前后疾病相关焦虑评分变化情况

3 讨论

随着内分泌治疗的持续应用，绝大多数前列腺癌患者终将进展为激素难治性前列腺癌。对此，西医学治疗手段有限，尽管前列腺癌的化疗近年来取得明显进展，但病人身体耐受情况及化疗相关副反应在很大程度上限制了其临床使用。因此，中医药仍是临床中可供选择的有效治疗方法。

前列消癥汤是著名肿瘤学专家刘猷枋教授应用现代医学结合中医药传统理论，根据多年临床经验总结而成。该方由生薏米、炙黄芪、黄精、白花蛇舌草、土贝母、莪术、猪苓组成，具有补肾健脾、清热解毒、活血利湿的功效。方中生薏米为君药，其味甘、淡，性微寒，归脾、胃、肺经，具有健脾利湿，舒筋除痹，清热排脓的功效。现代药理研究表明其中所含有的薏苡仁酯等多种有效成分不仅可以显著抑制移植于裸鼠的人前列腺癌PC-3M 细胞的增殖[4]，并可通过不同的信号途径下调睾酮合成和释放，其中包括抑制蛋白激酶A 和蛋白激酶C 信号转导通路；抑制17β-羟基甾体脱氢酶；抑制促性腺激素释放激素所诱导的黄体生成激素分泌等[5]。黄芪与黄精同为臣药，二药并用与生薏米共奏补肾健脾、益气滋阴的功效。现代药理研究已经证实黄芪中所含有的多种有效成分不仅能够诱导T 淋巴细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖，还能够通过对多种细胞因子的调节达到抗肿瘤的作用。其中，黄芪甲苷更具有调节机体免疫力、保护组织器官、抗细胞凋亡和抗炎等多方面的药理作用[6]；黄精中含有的黄精多糖可以显著抑制小鼠移植肿瘤Heps、Eac 和H22的生长，并可以延长S180 腹水型荷瘤小鼠的存活时间[7-8]。白花蛇舌草、土贝母、莪术、猪苓共为佐药，功在清热解毒，破血消积以祛邪。现代药理亦证实各药均具有不同程度的抗肿瘤作用。其中，莪术有效成分姜黄素能够抑制癌基因MDM2，激活抑癌基因HLJ1，调控bcl-2和survivin 蛋白表达[9-10]；另一成分β2 榄香烯能够诱导caspases23、7、9 的活性，抑制bc1-2 的表达，促使细胞色素C 释放，从而诱导肿瘤细胞凋亡[11]。此外，β-榄香烯还可与黄芪甲苷发挥协同作用，增强Mφ表面多种免疫相关的共刺激因子的表达，有利于Mφ对外源性抗原提呈以及对T细胞激活，从而使机体更好地发挥免疫监视和免疫应答能力[12]。我们既往研究也已证实该方可以有效抑制裸鼠及C57 小鼠前列腺癌移植瘤的生长[13-14]。通过对方中各药的药理学研究，我们可以看出，该方具有抗肿瘤和调节免疫的双重功效，这也从现代医学层面诠释了该方扶正祛邪的组方思想。

随着全球医学模式由单一的生物模式向多维的生物—心理—社会模式的转变，对于肿瘤的治疗评价也逐渐由原来的单纯强调疾病治愈率演变为提高整体生存率和改善生活质量两个方面。本研究结果显示，对比单纯西医治疗，前列消癥汤可以更加显著地改善患者各个方面的生活质量，包括临床症状的缓解、功能状况的提高和社会及家庭融洽度的增加等。值得注意的是前列消癥汤能够对患者精神心理状态起到良性的调整作用，表现为患者对疾病相关焦虑度的减轻。这主要是由中医学的基本特点所决定的，由于中医药的治疗基础在于调整人体的阴阳平衡，其中既包括脏腑、气血等生理层面的平衡，也包括涉及心理层面的形与神的平衡，因而能够在调整人体生理机能的同时，对患者的心理状态进行良性的调整。此外，前列消癥汤虽然没有能够使患者血清PSA 显著降低，但却能够使其保持在相对稳定的水平，从而说明该方药能够对激素难治性前列腺癌的进展起到一定的延缓作用。

综上所述，前列消癥汤治疗激素难治性前列腺癌具有一定的疗效。然而，由于条件所限，本研究局限于单一医疗机构，且未能设立盲法，导致研究结果存在一定的局限性。今后需开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，以进一步探讨前列消癥汤对激素难治性前列腺癌的疗效。

[1] 那彦群，叶章群，孙光. 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M]. 北京:人民卫生出版社, 2011：49-66

[2] Esper P, Mo F, Chodak G, et al. Measuring Quality of life in men with prostate cancer using the Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) instrument [J]. Urology,1997,50(6):920-928.

[3] Roth A, Nelson CJ, Rosenfeld B, et al. Assessing anxiety in men with prostate cancer: further data on the reliability and validity of the Memorial Anxiety Scale for Prostate Cancer (MAX-PC) [J].Psychosomatics, 2006,47(4):340-347.

[4] 蔡烈涛，尹蓓，刘畅，等. 薏苡仁油软胶囊对移植于裸鼠的人前列腺肿瘤PC-3M 的抑制作用[J]. 中国现代应用药学,2010,27(12):1080-1083.

[5] Hsia S M, Tseng Y W, Chiang W, et al. Effect of adlay (Coix lach⁃ryma-jobi L. var. ma-yuen Stapf.) hull extracts on testosterone re⁃lease from rat Leydig cells [J]. Phytother Res, 2009, 23(5):687-695.

[6] 段立军, 孙博航. 黄芪甲苷的研究进展[J]. 沈阳药科大学学报，2011,28(5): 410-415.

[7] 江华. 黄精多糖的抗肿瘤活性研究[J]. 南京中医药大学学报，2010,26(6): 479-480.

[8] 张峰，高群，孔令雷，等. 黄精多糖抗肿瘤作用的实验研究[J]. 中国实用医药，2007, 2 (21) : 95-96.

[9] Li M , Zhang Z , Hill D , et al. Curcumin, a dietary component,has anticancer , chemosensitization, and radiosensitization effects by down-regulating t he MDM2 oncogene through the PI3 K/mTOR/ ETS2 pathway [J]. Cancer Res , 2007, 67(5) : 1988-1996.

[10]Chen H W, Lee J Y, Huang J Y, et al. Curcumin inhibits lung can⁃cer cell invasion and metastasis through the tumor suppressor HLJ1 [J]. Cancer Res , 2008 , 68 (18):7428-7438.

[11]Wang G, Li X , Huang F, et al1 Antitumor effect of beta-elemene in non-small cell lung cancer cells is mediated via induction of cell cycle arrest and apoptotic cell death [J]. Cell Mol Life Sci,2005 , 62 (728):881-893.

[12]林琳,沈洪,王立新. 黄芪甲苷、β-榄香烯增强小鼠巨噬细胞免疫功能的体外实验研究[J]. 临床检验杂志,2011,29(2):129-131.

[13]张亚强,林飞. 前列消癥汤对前列腺癌C57 小鼠移殖瘤的抑制作用[J]. 中国中西医结合外科杂志,2005,11(6):505-507.

[14]张亚强,林飞. 前列消癥汤对前列腺癌裸鼠移殖瘤的抑制作用[J]. 中国中医药信息杂志,2005,12(12):20-21.