鼻咽癌诱导同步与单纯同步放化疗的比较分析

郑青平 石成良 周媛媛 李中华 张思杏 蒙永智

鼻咽癌属放射可治愈肿瘤,随着放疗技术从二维普通、三维适形到调强放疗(Intensity modulated radiotherapy,IMRT)的发展,鼻咽癌的疗效取得了明显提高。研究证实,放疗加化疗同步方案进一步提高了患者的生存率,逐渐成为临床标准治疗模式,但治疗相关副反应也明显增加。对于局部晚期患者,在同步放化疗(Concurrent chemoradiotherapy,CCRT)基础上增加诱导化疗,是否能够更加获益及患者对副反应的耐受程度,不同报道结果存在差异。本研究观察我院2009年5月至2011年8月收治的局部晚期鼻咽癌73例,随机分为诱导加CCRT组和单纯同步组,评价两组的近期疗效及副反应,报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

初治病理诊断明确鼻咽癌73例,按照中国鼻咽癌临床分期工作委员会2008分期标准[1],为ⅡB至ⅣA期,无放化疗禁忌。按照入院顺序号随机分为诱导化疗加同步放化疗组(A组)和单药同步放化疗组(B组),A组37例:男32例,女5例,中位年龄51岁,中分化鳞癌1例,低分化鳞癌34例,未分化癌2例。B组36例:男30例,女6例,中位年龄49岁,低分化鳞癌35例,未分化癌1例。两组病人的一般特征差异无统计学意义。

1.2 治疗方法

调强放疗:定位前常规MRI检查并获得图像数据,以便准确勾画原发肿瘤和转移淋巴结靶区。采用头颈肩热塑面罩固定,CT模拟定位,平扫加增强,扫描层厚3mm,CT图像与同期MRI进行图像融合。参考ICRU第50、62号报告和文献[1]规定,在CT平扫序列上勾画肿瘤靶体积GTVnx、淋巴结靶体积GTVnd、临床靶体积CTV1和CTV2。逆向治疗计划系统设计,照射剂量:GTVnx、GTVnd为66～72Gy,CTV1为60Gy,CTV2为54Gy,各靶区剂量均分割为30次完成,1次/d,5次/w,危及器官如眼晶体、神视经和神交叉、脑干、脊髓、腮腺等的受量控制在可耐受范围内。放疗计划由三级医师共同确认,验证后交直线加速器多叶光栅静态调强治疗。化疗:A组PF方案诱导化疗1周期,DDP 20mg/m2,d1～5,静脉滴注,5-Fu 500mg/ m2,d1～5,静脉滴注8小时,同时静滴亚叶酸钙增效,休息2天后开始单药顺铂同步放疗,DDP 40mg/m2,静脉滴注,每周1次,共6次。B组单药DDP 40mg/m2,静脉滴注,每周1次,共6次,在放疗第一天同步进行化疗。治疗期间每周复查血常规,发生2级血毒性时应用粒(粒单)细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF),发生3级或以上血毒性时则暂停放疗。

1.3 观察指标

治疗开始后3个月评价近期疗效,根据实体瘤疗效评价标准RECIST分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),有效率RR=CR+PR。生存时间从治疗开始时计算。副反应评价采用美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)标准,分为0～4级。

1.4 随访及统计学方法

治疗开始后每3个月随访复查1次,随访时间15～41个月,中位随访时间26个月。采用SPSS16.0统计软件Kaplan-Meier法计算1年和2年总生存率、无疾病进展生存率,显著性分析采用Log rank法检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

无治疗相关死亡,全部病例可评价。A组CR 33例,PR 3例,PD 1例,RR 97.3%,PR者1例原发灶残留,2例颈淋巴结残留,1例PD出现多发肺转移瘤;B组CR 33例,PR 2例,PD 1例,RR 97.2%,2例PR为颈淋巴结残留,1例PD出现肺转移瘤。两组均无SD病例,近期疗效无统计学差异。

2.2 远期疗效

A组1年生存率和无疾病进展生存率分别为100%和94.6%;2年分别为97.3%和86.5%。B组1年生存率和无疾病进展生存率分别为100%和91.7%;2年分别为100%和83.3%。两组对比分析无统计学差异。

2.3 毒副反应

治疗期间的急性毒性反应主要表现为口咽粘膜损伤、皮肤损伤、胃肠道毒性和血液学毒性,本文只分析对患者影响明显或需治疗的2级以上反应,见表1。治疗1年后慢性副反应如张口困难、颈部纤维化、口干等,全部病例无3级以上毒性的症状或体征。全部病例完成放疗,A、B两组分别有3例和1例因骨髓抑制暂停放疗3～5天,A组5例只完成2周期化疗,B组3例完成3次化疗后,因恶心呕吐症状拒绝继续同步化疗。

表1 两种同步方案的2级以上副反应[例]

3 讨论

在目前临床实践中,同步放化疗方案已被广泛应用于鼻咽癌,尤其是局部晚期病例。放射方法多采用三维适形或调强,化疗药物则以铂类为基础,如顺铂加5-氟尿嘧啶的PF方案或单药铂类,其他紫杉类等也有应用。CCRT的疗效得到大量研究证实,虽然副反应相应增加,但患者一般能耐受并完成预定治疗。

相对早期阶段患者,CCRT可能并非首要选择,Tham等[2]报道,Ⅱb期鼻咽癌,单纯IMRT取得较好效果,诱导化疗或CCRT未带来更多获益。最近中山医科大学联合多中心研究发现,局部晚期鼻咽癌CCRT后加辅助化疗与单纯CCRT比较,疗效相当,辅助化疗使患者承受额外化疗副反应和花费,该研究推翻了临床应用十余年的局部晚期鼻咽癌治疗方法[3]。故CCRT主要适用于局部晚期鼻咽癌,辅助化疗无效。

实现CCRT有不同的方法,如放疗同时单药或两药甚至三药化疗、诱导化疗后放疗加同步单药化疗、诱导加同步加辅助化疗等,哪种方法具有优势仍无明确结论,但诱导化疗后再同步的方法,近年来有较多研究报道。Golden等[4]用铂类诱导化疗,羟基脲或5-Fu同步放疗;Fan等[5]先予2周期PF化疗,顺铂单药同步放疗,再PF辅助化疗2周期;Kong等[6]用多西紫杉醇加PF诱导化疗3周期,顺铂同步放疗,这3项研究结果显示,诱导化疗后可产生20%左右CR,均有较好的疾病控制和长期生存率,毒副反应可耐受。然而,放疗前进行2～3周期化疗,延长了总住院时间和花费。本文采用临床常用的经典PF方案,诱导化疗1周期后立即同步放疗,同步化疗方案仍为PF,结果在局部肿瘤CR、PR、RR和生存时间等指标方面,取得了满意的结果,且诱导化疗在放疗前的准备阶段完成,不延长总治疗时间或住院次数,患者愿意接受。

值得注意的是,诱导化疗后的同步方案是否优于单纯同步方案？有研究表明,单纯诱导化疗加放疗与单纯多西紫杉醇同步放疗比较,两者的长期生存率无统计学差异[7]。本文观察的结果,PF诱导后CCRT与单纯顺铂同步放疗比较,近期疗效及1、2年生存时间无显著性差异,且PF诱导方案的血液毒性较单纯顺铂同步方案为重,提示单纯同步优于诱导后同步。但本文观察的病例数偏少,随访时间也较短,需要进一步研究。

放疗的副反应表现为放射性粘膜损伤和放射性皮炎等,化疗药物引起胃肠症状和血液学毒性明显,两者同步时,副反应叠加且可能彼此强化,如粘膜反应表现明显,导致患者的耐受性下降。文献报道[8],PF方案较单药顺铂同步放疗,恶心呕吐、口腔粘膜炎及白细胞减少严重,有统计学差异,但主要集中在1～2级毒性,3级以上毒性发生率低,两组无差异。本文中,PF方案的2级以上毒性增多,其中血毒性明显高于单药顺铂方案,而其他副反应差异无统计学意义,两组患者均能耐受。因副反应暂停放疗、未继续化疗患者数,两方案无显著性差异,患者依从性好。

IMRT的空间适形和剂量适形度较好,既在肿瘤靶区形成高剂量治疗区,又大大降低周边危及器官受量,提高局部控制率,降低副反应,提高患者生存质量。本文全部放疗病例均未发生湿性皮炎,口干较轻,无明显张口困难或颈部肌肉纤维化,体现了IMRT优势。IMRT的单次分割剂量大于常规分割,Bakst等[9]观察IMRT每次剂量2.34Gy时,出现放射性脑损伤,所以,设计时间剂量分割方式时须考虑脑组织受量,当肿瘤侵犯颅底,照射野包含较多颞叶体积的情况下,应引起重视。

IMRT对鼻咽癌原发灶及颈部转移淋巴结的局部控制疗效显著,治疗失败原因中,较大比例是很快出现远处转移,肺部是常见转移部位,因而放化疗综合方案,兼顾了鼻咽癌易转移的特征。CCRT治疗局部晚期鼻咽癌,临床医师在放疗方法选择上基本一致,即尽可能适形调强,但同步的化疗方案及应用时机,有着较大的差别。我们认为,在没有可靠数据证实某一方案的疗效及副反应更优的情形下,选择治疗时间短、给药方便、花费相对少、副反应轻的鼻咽癌CCRT策略,符合患者和医师的愿望。

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