银杏叶提取物治疗肺间质纤维化

潘孝聪，张兴彩

(1.山东中医药大学，济南 250000；2.山东省中医院，济南 250000)

银杏叶提取物治疗肺间质纤维化

潘孝聪1，张兴彩2*

(1.山东中医药大学，济南 250000；2.山东省中医院，济南 250000)

肺间质纤维化的发生与多种细胞因子及炎症介质的表达有关。中医认为，其与血瘀关系密切，目前尚缺乏确切有效的治疗药物。现代研究发现，银杏叶提取物的多种药理作用如抗氧化、扩血管、改善微循环、抑制血管内皮增生、抗血小板活化因子、影响多种因子表达等在对抗肺间质纤维化的发生、发展中能起到确切作用。研究银杏叶提取物在对抗肺间质纤维化发生、发展方面的研究成果，可以拓宽肺间质纤维化的治疗思路，对本病的临床治疗提供帮助。

肺间质纤维化；银杏叶提取物；药理研究

肺间质纤维化是由多种原因引起的肺间质的炎症性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞和肺血管。其病理改变为：复杂的致病因素激发各种细胞因子、组胺、蛋白酶、氧化剂等形成免疫复合物，与肺泡巨噬细胞、中性白细胞、淋巴细胞和成纤维母细胞共同聚集于肺间质，形成肺间质炎症，致使肺间质成纤维细胞和过量的胶原蛋白沉积，产生疤痕和肺组织的破坏，最终导致肺间质纤维化。 中医学对肺间质纤维化也有一定的认识。姜良铎等[1]认为,特发性肺间质纤维化的病因包括外因，即反复感受外邪及邪毒，内因即肺肾亏虚，病理因素为瘀血痰浊。发病关键是痰瘀凝结，肺络痹阻。孟磊[2]认为,本病基本病理为瘀血阻肺，血瘀贯穿疾病始终。关天宇等[3]认为,本病总属本虚标实，本虚为肺气虚损，标实为瘀血、痰、热。国际标准银杏叶提取物是按德国Schwabe专利工艺生产的EGb 761，其成分包括黄酮24%，菇内醋6%，原花青素类7.0%，儿茶素类2.0%。国内银杏叶提取物银杏酮醋EGb 50，其明确的有效成分超过50%，总黄酮、萜内醋分别达到44%，6%以上[4]。

1 银杏叶提取物的现代药理学研究

1.1 清除自由基、抗氧化作用 随着自由基医学的迅速发展，大量研究表明自由基损伤在肺间质纤维化的形成过程中发挥着重要作用[5]。肺部炎症或损伤等发生时,自由基代谢失衡，机体自由基不能有效清除而引发脂质过氧化作用，导致细胞代谢或功能异常，促进肺纤维化进程，因此，提高肺组织抗氧化能力对肺纤维化治疗或预防都具有积极意义[6]。银杏叶提取物中黄酮类能清除多余的氧自由基,减少氧自由基对人体细胞的损害，对肺间质纤维化具有一定的预防和治疗作用。牛英鹏等[7]测定力竭运动至疲劳大鼠运动前后血液超氧化物歧化酶、丙二醛、总抗氧化能力等指标。结果表明,EGb可以增强运动机体抗氧化酶活性，加快自由基清除，提高机体抗氧化功能，改善运动造成的自由基代谢紊乱。

1.2 扩血管，改善微循环 张彩珠等[8]通过实验研究发现，GBE给药后家兔表现出肠系膜毛细血管、微动脉和微静脉血管扩张，血液流速加快，血流量增加。朱玉龙等[9]通过对肺间质纤维化患者中凝血4项PT、活化部分凝血酶原时间、TT、纤维蛋白原、D-二聚体等最能反映凝血功能的指标研究发现，本病患者血液呈高凝及高黏滞状态[10]，微循环障碍可能性加剧。研究发现,GBE对强缩血管物质内皮素有明显的抑制作用，因而具有扩张血管，改善微循环的作用。

1.3 抑制血管内皮细胞增殖作用 血管内皮细胞增殖是血管增生的物质基础，而肺血管增生是肺间质纤维化的重要病理基础。血管内皮生长因子(VEGF)能促进血管内皮细胞分裂、增殖，促进血管形成，并具有促进血管通透性增加和维持血管正常状态和完整性的作用[11]。在博莱霉素导致的大鼠肺损伤区域的研究中，VEGF免疫反应细胞明显增加，并随着肺损伤过程各类细胞数量的增加，VEGF表达量亦增加。VEGF通过自分泌和旁分泌在肺泡炎期参与内皮细胞的修复和促进血管形成，增加肺泡毛细血管通透性，促使大量的细胞外基质形成，在纤维化形成期间接地促使成纤维细胞的增殖，从而促使肺纤维化的形成[12]。研究[13-14]表明，GBE的有效成分槲皮素可抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、微血管内皮细胞的生长及牛主动脉内皮细胞的生长、增殖和迁移。王晓庆等[15]也通过研究发现，槲皮素能明显抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bGBEF)诱导的血管生长，因而具有抑制血管内皮细胞增殖，减缓肺血管增生的作用。

1.4 拮抗血小板活化因子(PAF) PAF为一种高效促炎介质，可引起血小板聚集、血管内皮损伤、微血栓形成、促使肿瘤坏死因子的产生等[16]作用，这些因素在肺间质纤维化的形成、发展中发挥着重要作用。王如伟等[17]通过动物实验发现，EGB制剂有显著的拮抗PAF受体的作用，能显著降低实验兔血清中PAF的含量，是阻断PAF途径的有效药物，因此在对抗肺间质纤维化的形成、发展中能起到一定的作用。

1.5 影响多种细胞因子的表达，进而起到调节免疫的作用 大量的动物实验研究发现，银杏叶提取物在对影响肺纤维化进程的多种因子的表达方面存在着确切的作用。丁明桥等[18-20]通过银杏叶提取物对肺纤维化大鼠模型肺组织MMP-9、TIMP-1表达的影响,发现银杏叶提取物对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化不同时间点肺组织中MMP-9及TIMP-1表达均有一定程度的降低作用，对肺纤维化起到一定的防治作用。对肺纤维化大鼠肺组织羟脯氨酸(HYP)含量影响的实验研究中发现,银杏叶提取物能够有效降低博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠肺组织HYP含量,从而有效防治肺纤维化。在对肺纤维化大鼠模型血清PDGF及TGF-β1的影响研究中发现，银杏叶提取物能够有效抑制实验性肺纤维化大鼠血清PDGF和TGF-β1的表达，对肺纤维化具有一定的防治作用。刘霞等[21]通过实验研究发现，银杏叶提取物能有效减少结缔组织生长因子(CTGF)在肺组织中的表达，从而对肺组织起着修复及保护作用。

2 临床研究

在临床研究上，关于此方面的报道较少。邢彬[22]通过临床试验研究发现，银杏叶提取物联合泼尼松较常规单用泼尼松能更好地抑制TNF-α、IL-10的增高趋势,可见银杏叶提取物对IPF的治疗机制可能与抑制TNF-α及IL-10的表达有关。何明等[23]通过临床观察银杏叶提取物治疗肺间质化的疗效及与免疫细胞因子的相关性。将45例肺间质纤维化患者分成2组。治疗组以银杏叶提取物1 g，3次/d口服，对照组用强的松30 mg，1次/d口服。疗程3个月。观察各组治疗前后在症状、肺功能等方面的改善情况及白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)情况的变化。结果发现，银杏黄酮甙治疗肺间质纤维化有一定疗效并与免疫细胞因子有一定相关性。

3 结语

肺间质纤维化中医病机主要为气虚血瘀，以“瘀”贯穿疾病始终，活血化瘀在其治疗中起重要作用。银杏叶性味苦、涩、平，具有敛肺平喘、活血化瘀止痛的功能。银杏叶提取物中的有效成分银杏黄酮和萜内酯等具有清除自由基、抗氧化、扩张血管、改善微循环、抑制血管内皮细胞增生、调节免疫的作用。其中调节免疫的作用机制可能与影响VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDGF、TGF-β1、CTGF、TNF-α、IL-10等多种细胞因子的表达有关。因此，银杏叶提取物在中西医学对肺间质纤维化都具有一定的抑制作用。目前，相关研究以动物实验为主，尚缺乏大样本临床研究资料。

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1003-5699(2013)11-1103-03

潘孝聪(1988-)，男，硕士，医师。研究方向：中医肺系病研究。

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张兴彩，电话：13793188325，电子信箱：1042099530@qq.com

2013-06-23)