法舒地尔联合尼莫地平预防动脉瘤术后迟发性脑血管痉挛的疗效观察

牛欣凯

迟发性脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneuerysm subarachoid hemorrhage, aSAH)的严重并发症。发生率为35%，死亡率为10%～15%[1]。近年来随着显微手术和介入栓塞技术的不断成熟，动脉瘤术后再出血的发生率不断降低，脑血管痉挛已成为该病一种严重的并发症和患者主要的死因。尼莫地平作为预防迟发性脑血管痉挛的首选药物，其疗效并不尽如人意。近年来出现的新型细胞钙离子阻断剂—法舒地尔，其疗效与尼莫地平相当。本研究采用病例对照的方法研究法舒地尔联合尼莫地平预防动脉瘤术后迟发性脑血管痉挛的疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1资料来源选择2010年1月～2012年8月我院神经外科、神经内科收治的蛛网膜下腔出血患者，所有患者均经头颅CT诊断为蛛网膜下腔出血，均经MRA或CTA或DSA诊断为动脉瘤，均接受了动脉瘤夹闭术或介入栓塞术。排除标准为：①非动脉瘤性蛛网膜下腔出血；②伴有严重的心、肺、肝、肾疾病及代谢性疾病；③颅内血管异常，如：伴有陈旧性脑梗死、烟雾病等；④妊娠患者。将患者分为治疗组、对照1组和对照2组。3组患者术前Hunt-Hess分级无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 3组术前Hunt-Hess分级比较

1.2方法全部病例术前均给予尼莫地平(扬子江药业有限公司)10 mg/12 h静脉持续泵入。术后治疗组给予尼莫地平(扬子江药业有限公司)10 mg/12 h静脉持续泵入+法舒地尔(天津红日有限公司)30 mg静脉点滴，每日3次。对照1组仅给予法舒地尔静脉点滴，对照2组仅给予尼莫地平静脉泵入，剂型、剂量、用法同前。3组术后同时采用高血压、高灌注、高稀释，即“3H”疗法。均常规行腰椎穿刺术，释放血性脑脊液。

1.3观察指标连用14 d，观察3组患者症状性脑血管痉挛的发生情况和不良反应。如期间患者出现进行性意识障碍、精神症状、对侧肢体瘫痪、感觉障碍、言语障碍、高热、头痛等症状。行头颅CT排除再出血、脑水肿等其他并发症后，均行DSA或CTA检查证实有无脑血管痉挛发生。

1.4统计学方法采用χ2检验。应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1症状性脑血管痉挛发生情况经治疗后症状性脑血管痉挛治疗组发生1例，对照1组发生3例，对照2组发生5例。3组差异有统计学意义，P<0.05。详见表2。3组间行两两比较后显示：治疗组症状性脑血管痉挛发生率低于对照1组和对照2组，差异均有统计学意义，P<0.05。对照1组和对照2组差异无统计学意义，P>0.05。

表2 3组症状性脑血管痉挛发生率比较 例(%)

2.2不良反应治疗组和对照2组分别有1例、3例患者出现轻度低血压，经减慢尼莫地平泵速后缓解。对照1组有2例患者出现面部潮红，经减慢输液滴速后缓解。3组差异无统计学意义，P>0.05。详见表3。

表3 3组不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

迟发性脑血管痉挛包括症状性脑血管痉挛和无症状性脑血管痉挛。后者虽然有血管的收缩、血流量的降低并可经血管造影和多普勒超声检测，但是由于程度轻微或自身代偿良好并不引起相应的临床症状。症状性脑血管痉挛是动脉瘤术后最严重的血管并发症，术后3 d至2周是其高发期[2]。造成脑血管狭窄，并引起所支配区域不同程度的缺血改变和一系列神经功能症状。严重者造成患者偏瘫、失语甚至死亡。

脑血管痉挛的病理过程并不完全清楚，可能与蛛网膜下腔出血后释放5-羟色胺、组胺、血栓烷等血管活性物质刺激血管收缩有关。动脉瘤是否及时地得到夹闭或栓塞防止再出血是治疗的关键。同时年龄、高血压、吸烟、术前Hunt-Hess分级也是迟发性脑血管痉挛发生的危险因素[3-4]。本研究3组患者术前Hunt-Hess分级差异无统计学意义，具有可比性。

尼莫地平是预防和治疗脑血管痉挛的首选药物，其药理作用为钙离子拮抗剂，可阻断Ca2+内流，抑制血管内皮细胞和平滑肌的收缩，从而起到抗痉挛的作用。法舒地尔是一种新型的Rho激酶抑制剂，它可同时作用于几个诱发脑血管痉挛的蛋白激酶，如肌浆球蛋白氢链激酶、蛋白激酶C、Rho激酶等，从而抑制血管的痉挛[5]。另外，法舒地尔还可增加eNOS的表达，促进NOS的生成，发挥扩张血管及对损伤组织的保护作用[6]。研究表明，法舒地尔较尼莫地平的血管扩张效果更强，不但能预防脑血管痉挛的发生，还能扩张已经发生痉挛的血管[7]，可改善损伤脑组织，减小缺血灶体积[8]。

本研究结果显示：法舒地尔联合尼莫地平预防动脉瘤术后迟发性脑血管痉挛的疗效优于单用尼莫地平和单用法舒地尔。尼莫地平通过阻断细胞膜受体(钙离子通道)，从而扩张血管。而法舒地尔扩张血管的作用位点Rho激酶位于细胞内。二者作用机制不同，联合应用效果明显增强。而且法舒地尔对脑血管具有高度选择性，与尼莫地平联用，在改善血管痉挛的同时，不产生和加重脑内盗血，安全性亦较高。本研究结果还提示，法舒地尔联合尼莫地平应用的不良反应与单用尼莫地平或单用法舒地尔相比无明显差异。因此，法舒地尔与尼莫地平联合应用预防动脉瘤术后迟发性脑血管痉挛是一种安全、有效、合理的用药方式。

本研究的局限性在于样本量较小，偏倚较大，且本身病例对照研究的论证强度不高。以上不足有待于开展大样本的随机对照研究，从而得到更加坚实可靠的证据。

参考文献：

[1]赵继宗.神经外科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2012：512.

[2]郭晓兵.法舒地尔与尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床比较[J].医药论坛杂志,2011,32(12):152-155.

[3]黄佳，吴裕臣，洪道俊，等.蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛危险因素探讨[J].中国神经精神疾病杂志，2009,30(6)：368-369.

[4]李喜朋.动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛危险因素探讨[J].南方医科大学报，2010,30(4)：917-918.

[5]Pearl JD,Macdonald RV.Vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage need for further study[J].Acta Neurochir Suppl,2008,105(2):207-210.

[6]张永利，郝国，张杰.尼莫地平预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2011,14(11)：91.

[7]闵强，杨国平.法舒地尔防治动脉瘤破裂蛛网膜下腔出血后血管痉挛[J].医药导报，2009,28(4)：481-483.

[8]Li Q,Huang XJ,He W,et al.Neuroprotective potential of fasudil mesylate in brain ischemia-reperfusion injury of rats[J].Cell Mol Neurobiol,2009,29(2):169-180.