吉西他滨联合奈达铂双周方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

陈 楠 林 忠 吕维泽

1.中山大学附属第五医院肿瘤化疗科，广东中山 528400；2.中山大学附属第五医院肿瘤化疗科，广东中山 528400；3.中山大学附属第五医院肿瘤化疗科，广东中山 528400

目前肺癌的发病率和死亡率不断攀升，成为世界上公认的最具挑战性的肿瘤。其中非小细胞肺癌 （Non-small Cell Lung cancer,NSCLC）约占所有肺癌的85%，因其恶性程度高、发展迅速，约40%的NSCLC患者确诊时已属晚期或局部晚期。就诊患者中有相当一部分体力状态差，难以接受标准化疗剂量，且靶向治疗药物价格昂贵，大多数患者经济无法承受。目前寻找低毒高效经济的化疗方案成为临床关注的内容。为观察吉西他滨联合奈达铂双周方案治疗晚期体力状态较差的非小细胞肺癌（NSCLC） 的近期疗效和不良反应，2011年9月—2013年7月该院探索应用吉西他滨联合奈达铂双周方案治疗晚期（ⅢB-Ⅳ期，ECOG PS评分=2,3）NSCLC患者26例，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取晚期非小细胞肺癌患者26例为研究对象。所有患者均经病理证实，治疗前签署知情同意书。其中，男20例，女6例。中位年龄60岁（35～78岁）；鳞癌13例，腺癌13例；TNM分期：ⅢB期3例，Ⅳ期23例；肝转移4例，骨转移7例，脑转移3例，远处淋巴结转移4例，恶性胸腔积液6例，双肺多发转移8例。初治的患者有19例，复治的7例（均未接受过吉西他滨和奈达铂）。所有患者符合以下条件：体力状态ECOG PS评分=2或3；血常规WBC＞3×109/L,PLT >80×109/L。肝肾功、心电图：无明显异常。

1.2 治疗方法

吉西他滨（泽菲）1 000 mg/m2,30 min 内静脉滴注完毕，联合奈达铂50 mg/m2，静脉滴注2 h，均在第1、14 天静脉滴注。每4周为1个疗程。用药前常规静脉滴注5-HT 受体拮抗剂止呕。奈达铂使用前常规给予地塞米松10 mg 预防过敏。奈达铂当天使用时需水化至少1 500 mL 以上液体量。

1.3 疗效及毒性评价

根据RECIST 实体瘤疗效评价标准,每2个疗程后根据体格检查和CT 结果进行近期疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。客观缓解率包括至少相隔4 周确认的CR 及PR。有效率为（CR+PR）的病例数占全部可评价疗效病例的百分数。疾病控制率为（CR+PR+SD）的病例数占全部可评价疗效病例的百分数。不良反应按毒性分级 （WHO 标准）评价，分别观察血常规中三系的变化，以及恶心/呕吐、皮疹等过敏反应,肝、肾功能损害等不良反应。化疗期间每周复查1次血常规，每疗程化疗前复查肝肾功及心电图。

2 结果

2.1 近期疗效

所有患者均接受了2个或2个以上疗程的化疗，共计完成了88个疗程的化疗，平均每例患者为3个疗程（2～6）个疗程。初治的19例患者中，完全缓解0例，部分缓解7例，稳定8例，进展4例，有效率（CR+PR）36.8%，疾病控制率（CR+PR+SD）78.9%。复治的7例患者中，完全缓解0例，部分缓解1例，稳定2例，进展4例，有效率（CR+PR）14.2%，疾病控制率42.8%。

2.2 疾病进展时间

随访3～20个月，疾病进展时间为1～12月，初治的患者中位疾病进展时间为6个月，复治的患者中位疾病进展时间为3个月。

2.3 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制，以血小板和白细胞减少为主。见表1。

表1 吉西他滨联合奈达铂双周方案治疗晚期NSCLC患者的毒性反应

3 讨论

自2000年公布的ECOG1594 研究[2]提出了铂类和三代新药（如吉西他滨） 组成的两药方案成为晚期NSCLC 一线治疗的标准化疗方案，客观缓解率为19%。吉西他滨属于周期特异性药物,主要作用于DNA 合成期,其化学结构与抗代谢药阿糖胞苷类似,在体内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化,成为其活性形式二磷酸和三磷酸双氟胞苷,导致DNA 合成终止,从而抑制肿瘤细胞的生长。奈达铂是2001年在我国上市的第2代有机铂类细胞毒药物，和传统顺铂、卡铂无完全交叉耐药，可作为传统铂类治疗后复发的新选择。

Shirai T 等[3]进行的Ⅱ期临床研究发现对初治的NSLCL 患者采用吉西他滨(1000 mg/m2第1，8 天) 联合奈达铂（100 mg/m2第1天）3 周方案，有效率为30.3%,中位生存时间为9个月，但血液学副作用较大，Ⅲ度和Ⅳ度血小板和中性粒细胞减少发生率分别为56%和62%。但对于大多数晚期NSCLC患者体力状态较差，难以耐受3 周方案标准剂量，倘若仅使用单药治疗疗效有限。国外有学者[4]曾对PS=2 分的初治NSCLC患者进行前瞻性的Ⅱ期临床研究发现单药吉西他滨的疾病控制率为25%，中位生存时间为4.8个月。该研究回顾性分析的26例患者PS=2或3分。通过剂量调整采用双周方案代替标准的3 周方案，初治的患者有效率可达36.8%，复治患者尽管反复接受多疗程化疗，但仍有43%的疾病控制率，疗效令人满意。而且骨髓抑制相对较轻，Ⅲ度和Ⅳ度血小板和白细胞下降的发生率为19.2%和11.5%。由于化疗第1天只给予半量的吉西他滨和奈达铂，一旦出现白细胞和血小板减少可及时给予重组人粒细胞集落刺激因子和重组人白介素-11 等，血象可很快恢复，因而降低了Ⅳ度骨髓抑制的发生率。该研究中非血液学毒性常见的是皮肤过敏反应，多与吉西他滨有关，经抗过敏处理后1 周内可完全恢复。该研究有1例发生胸闷、呼吸困难的变态反应，考虑与奈达铂有关，经过激素等抗过敏处理后可恢复，后终止治疗。胃肠道及肾毒性也较轻。患者的耐受性和依从性较好。

综上，该研究发现吉西他滨联合奈达铂双周方案治疗晚期NSCLC 的有效率和疾病控制率与目前晚期NSCLC 常用的一线标准化疗方案有效率相当。该研究采用吉西他滨联合奈达铂双周方案代替标准的3 周方案，疗效较好，毒副作用较轻，尤其适合高龄的，体质差的晚期NSCLC患者，可保证患者的生活质量。但该研究病例数较少，需扩大病例数，对于体力状态较差的患者值得临床进一步观察和应用。

[1]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin.,2012,62(1):10-29.

[2]Schiller JH,Harrington D,Belani CP,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].The New England Journal of Medicine,2002,10(2):92-98.

[3]Shirai T,Hirose T,Noda M,et al.Phase II study of the combination of gemcitabine and nedaplatin for advanced non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2006,52(2):181-187.

[4]Kosmidis PA,Dimopoulos MA,Syrigos K,et al.Gemcitabine versus gemcitabine-carboplatin for patients with advanced non-small cell lung cancer and a performance status of 2:a prospective randomized phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group[J].J Thorac Oncol,2007,2(2):135-140.