高效青霉素萃取助剂的合成研究*

赵 强，刘传玉，胡永玲，王 晶

（黑龙江省科学院石油化学研究院，黑龙江 哈尔滨150040）

前 言[1,2]

我国制药行业发酵法制青霉素、红霉素、麦迪霉素、林可霉素等数十种药都采用溶剂萃取法提取，青霉素生产中含有大量的蛋白质、有机色素及其他生物副产物，在萃取过程中产生严重的乳化，若不采用适合的破乳剂，无法使两相完全分离，因此破乳是青霉素生产的关键，也是青霉素生产中使用的较大助剂之一。

我国目前使用的青霉素发酵液破乳剂大部分为国产破乳剂，属烷基单胺聚氧乙烯醚与添加剂混合形成的破乳剂或咪唑啉类等复配型破乳剂。它们虽然克服了传统的由油酸、多乙烯胺、烷基二乙醇胺简单混合组成的破乳剂的不足，但也存在用量大，成本高、界面不十分清晰，界面厚、萃取收率低等缺点，造成大量的原料和人工的浪费，增加了企业成本，限制了企业的快速发展，以至于现在部分厂家仍然采用进口的破乳剂，形成国产、进口混合状态，进口破乳剂的价格是国产破乳剂的3倍，增加了青霉素的成本。这对制药企业的市场竞争力和老百姓的切身利益有很大的影响，是一个亟待解决的问题。

国外近几十年来研究的主要是提高破乳剂的破乳效果，降低成本以及破乳剂所产生的环境污染等问题。由于技术保密，公开发表的信息很少，从文献上看，国外青霉素用破乳剂的发展经历了初期时代，这时代主要采用的破乳剂为无机盐、低碳链醇胺、脂肪胺聚氧乙烯醚等简单化合物为破乳剂，这些破乳剂破乳十分缓慢，界面相对较大，萃取收率低；到了发展中期，主要以脂肪酰胺（DEMULSO-I），聚烷醇胺季胺盐为代表，这类破乳剂破乳速度相对较快，但界面不是十分清楚，萃取效率相对低；目前国外发达国家抗生素破乳剂已经相对成熟，大部分是以合成为主，复合为辅，这类破乳剂比较稳定、效果好，被广泛采用，典型产品有：合成乙氧基脂肪二胺复合物；DEMULSO-III（醇胺缩合物和合成乙氧基酚类复合物）；醇胺缩合物和合成季胺盐复合物，其中以合成乙氧基脂肪二胺复合物效果最好，具有萃取率高、用量少、界面清晰、界面层薄、分离速度快、适应性好等特点。目前国外破乳剂的研究主要是向“一剂多用”方面发展，就是说一个破乳剂不但对同样发酵过程不同的发酵液适应性好，而且对不同的发酵过程也适应。

我国的破乳剂发展属于被动发展。20世纪90年代初，哈尔滨制药总厂成功引进第一台POD并投入使用正常后，国内几家大型制药集团也相继引进POD机来替代较落后的TA离心机，青霉素的分离由离心机分离向萃取分离迈出实质性的一步，但使用的破乳剂完全依赖国外进口。国内科研机构、企业开始进行破乳剂的研究与替代工作，在短短的十几年中，我国的破乳剂研究工作取得了很大进展。首先开发出相当于国外初期水平的破乳剂油酸、多乙烯胺、烷基二乙醇胺简单混合组成的破乳剂和表面活性剂DC12（咪唑啉类）以及破乳剂PPB（十五烷基溴化吡淀）和1231（十二烷基三甲基溴化铵）等效果较差的破乳剂，进而又开发出D925M、WMn-n、P280cc-发酵液油水分离用破乳剂等。这些产品相当于国外中期发展水平，虽可以部分替代国外破乳剂，但缺点也不少，成本高、界面不十分清楚，萃取效率相对低，目前我国科技人员和企业也正在积极开发新的破乳剂以完全取代国外进口产品。

目前，我国青霉素的生产量已经稳居世界第一，生产能力达到20000t/a，我国青霉素的实际年产量也已经超过12000t，约占世界青霉素生产量的60%，每年消耗破乳剂5000t左右，仅哈尔滨制药总厂年消耗破乳剂就达400～500t。由于国产破乳剂收率低，浪费较大，虽然进口破乳剂的价格较高，国内企业仍有一部分采用进口破乳剂，或者采用进口、国产相结合的方法，据了解我国每年仍然进口破乳剂约1000t左右。由于近几年国内外青霉素市场趋于饱和，市场迫切需要效果与国外优良产品相当，接近国内产品价格的破乳剂，来提高青霉素的收率，企业都在提高技术水平、降低生产成本以适应市场激烈竞争的需要。

1 实验部分[2～4]

1.1 仪器设备和试剂

仪器设备：不锈钢高压釜：0.5L，大连通达反应釜厂。

试剂：环氧乙烷，工业级，纯度99%，黑龙江绥陵化工厂；牛脂二胺，工业级，纯度95%，山东淄博油脂化学厂；KOH，试剂，99%，天津市科密欧化学试剂厂；NaOH，试剂，99%，天津市科密欧化学试剂厂；BF3，试剂，含量（以BF3计）47.0%～47.7%，上海贺宝化工有限公司；大豆油，食品级，黑龙江九三油脂集团；三乙醇胺，工业品，纯度≥85%，抚顺佳化公司；二乙二醇，试剂，分析纯，沈阳化工试剂厂；甘油，试剂，分析纯，沈阳化工试剂厂。

1.2 乙氧基脂肪二胺的合成

反应方程式：牛油二胺的化合物很复杂，碳链分布很广（C12-C22），我们以十八胺反应式为基准，如下：

将牛油二胺324g加入到0.5L不锈钢高压釜中，加入催化剂，加热到150～160℃，通入环氧乙烷进行反应，由于反应是放热反应，开始加热将牛油二胺溶解后，停止加热，以控制环氧乙烷的流量来控制反应温度，使其维持在150～160℃，以环氧乙烷消耗的物质的量控制反应的终点。

环氧乙烷结合率=反应的环氧乙烷量（mol）/总的环氧乙烷量（mol）

1.3 辅助破乳剂油酰胺的合成

化学反应方程式：

RCOOH+NH（CH3CH2O）3→RCON（CH3CH2O）3+H2O

将植物油100g与三乙醇胺80g（物质的量比1∶2）混合加入到带有加热、搅拌的500mL三口瓶中，并且通入氮气进行保护，加热到115℃，反应5h，直至反应液胺值不再发生变化（胺值通过盐酸标准溶液滴定检测）即得到浅褐色黏稠产品，可直接用于复配产品中。

1.4 破乳剂的复配

在三口瓶中加入合成乙氧基脂肪二胺和辅助破乳剂、分散剂和润湿剂，搅拌加热，反应2h后即为产品破乳剂。

2 结果与讨论

2.1 乙氧基化脂肪二胺的合成催化剂筛选

分别以KOH、NaOH和BF3为催化剂，在相同催化剂用量、配比和反应温度下，得到的结果列于表1。

表1 不同催化剂对乙氧基脂肪二胺反应的影响Table 1 The effect of different catalysts on the reaction of synthesizing ethyoxyl aliphatic diamine

由以上数据可以看出，不加催化剂反应结合率太低，在其它条件相同情况下，用KOH作为催化剂，环氧乙烷结合率最高。

2.2 催化剂用量对制备乙氧基化脂肪二胺的影响

表2 催化剂用量对制备乙氧基化脂肪二胺的影响Table 2 The effect of catalyst amount on the reaction of synthesizing ethyoxyl aliphatic diamine

由以上数据可以看出，催化剂用量在大于1.0%以后对结合率的影响很小，考虑产品纯度，效果等方面因素，以1.0%作为催化剂使用量。

2.3 温度对制备乙氧基化脂肪二胺的影响

表3 温度对制备乙氧基化脂肪二胺的影响Table 3 The effect of temperature on the reaction of synthesizing ethyoxyl aliphatic diamine

由以上数据可以看出，温度低的时候，牛脂二胺的溶解不是很好，阻碍了环氧乙烷通入的均匀性，而温度高，增加环氧乙烷的流动性，跑空的概率加大，因此选择150～160℃作为反应温度。

2.4 原料配比对制备乙氧基化脂肪二胺的影响

表4 原料配比对制备乙氧基化脂肪二胺的影响Table 4 The effect of ratio of raw materials on the reaction of synthesizing ethyoxyl aliphatic diamine

由以上数据可以看出，配比对反应影响较小，但考虑产品溶解性和成本，3mol环氧乙烷比较好，故配比选择008#配比。

2.5 主辅破乳剂配比考察

在相同使用量300ppm，和溶剂等其他都相同情况下对主、辅破乳剂的配比进行考察，结果如下：

表5 不同主辅破乳剂配比的破乳性能Table 5 The demulsification performance of demulsifier with different ratios of main to assistant demulsifier

由以上数据可以看出，当主、辅破乳剂为1∶（0.75～1.25）时，效果基本一样，从成本和效果共同考虑，选择主、辅破乳剂比例为1∶1比较合理。

2.6 产品性能测试

表6 新旧产品使用性能对照Table 6 The performance comparison between new and old products

由以上数据可以看出，所制备的破乳剂溶解性能好，界面层厚度和离心分层时间均优于现有产品，青霉素收率可达90%以上。

3 结 论

（1）以牛油二胺和环氧乙烷为原料，合成了破乳剂乙氧基化脂肪二胺，牛脂二胺在反应中基本全部转化，以环氧乙烷结合率来计算，环氧乙烷结合率可达79.5%。

（2）用植物油和三乙醇胺合成了辅破乳剂油酰胺，产品可直接用于复配表面活性剂。

（3）用上述两种表面活性物质复配了用于制药行业的破乳剂，选择主、辅破乳剂的比例为1∶1（wt）比较合理,用于青霉素的提取，使用量300ppm，溶解情况良好，界面清晰，界面层厚度0.9～1.2mm，离心分层时间35s，青霉素提取收率（两步，二次结晶）达90.6%。

［1］刘会洲，韩贵安.新型高效破乳剂在青霉素生产中的应用［J］.化工时刊,1996，10（4）：3～7.

［2］BELLOS THOMAS J，KEATING RICHARD D.RESOLUTION OF EMULSIONS FORMED IN THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICALS: EP,0404370［P］.1990－12－27.

［3］林康，李宇和，叶明,等.破乳剂:CN,1126196［P］.1996－07－10

［4］李继晨，张铭，魏继红,等.新型破乳剂的小试研究［J］.黑龙江医药,2002，15（4）：273～274.