吡唑啉衍生物的合成及应用研究进展

王 杰，补朝阳，黎桂辉，李勇喆，任铁钢*

(1.河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004； 2.新乡学院 化学化工学院，河南 新乡 453000； 3.河南大学 特种功能材料教育部重点实验室，河南 开封 475004)

吡唑啉衍生物是一类非常重要的含氮五元杂环化合物，其衍生物在医药和农药等方面有着优良的生物活性和重要的应用，它们具有杀灭真菌[1]、抗菌[2]、抑制免疫[3]、抗病毒[4]以及杀灭软体动物[5]等的功能. 如1-乙酰基-3,5-二芳基-2-吡唑啉能抑制单胺转化酶[6]的合成；OZDEMIR等人[7]合成了一些1-(4-苯基-2-噻唑基)-3-(2-噻吩基)-5-芳基-2-吡唑啉衍生物，发现它们对埃希氏菌属，葡萄状球菌，沙门氏菌等都表现出强烈的抗菌活性. 而且由于吡唑啉环1-位上的N原子是该分子作为电荷转移化合物的电子供给源，而3-位上的C原子则为电子接收部位,1,3-位连有芳基时可构成较大的π共轭体系，如果适当改变取代芳基相连的基团，就会改变其推-拉电子的能力，那么将对该化合物的光学特性产生较大的影响[8]. 因此，近年来对有关吡唑啉衍生物的光物理和光化学的特性的研究受到普遍的关注. 这类化合物还普遍应用于纺织品的荧光增白剂[9-10]、荧光探针[11]、染料[12]、电致发光材料[13]、光活化除草活性剂[14]以及照相显影[15]等行业. 如1, 3, 5-三芳基-2-吡唑啉具有很好的荧光产率和蓝色发光特性，可用作纺织品的荧光增白剂. 总之，吡唑啉衍生物应用领域越来越广泛，发展前景也越来越广阔，对吡唑晽化合物的研究也显得越来越重要.

1 吡唑啉衍生物的合成

1.1 合成吡唑啉衍生物的传统方法及机理

合成吡唑啉衍生物的传统方法一般有以下几种：(1)肼类与α,β-不饱和酮的缩合反应；(2)肼类与β-氯酮的取代缩合反应；(3)1,3-极性加成反应；(4)肼类与曼尼希碱的反应；(5)1-苯基吡唑与重氮盐的反应；(6)吡唑的还原. 在以上的合成方法中，第一种方法较为普遍，简单易行，而且产率较高. 其中较为典型的是α,β-不饱和羰基化合物与肼类的缩合环化反应及1,3-偶极环加成等.

其合成机理一般也有以下几种：(1)在冰乙酸催化下，苯肼的α-氮原子与烯酮的β-烯碳进行1,4-加成后，β-氨基与羰基原子发生分子内关环，生成吡唑啉化合物；(2)β-氯代乙烯基酮(RCOCH=CHCl)是一种酰氯的插烯化合物，分子中含有羰基及高度活性的氯原子，能够与亲核试剂肼类化合物反应，可以得到吡唑啉化合物；(3)重氮化合物与亲偶极体烯烃发生1,3-偶极环加成反应，则反应产物是吡唑啉化合物；(4)曼尼希碱是一种含有羰基的胺，而肼类是亲电试剂，两者能够发生亲电反应；(5)吡唑结构中如果氮原子上氢原子被烷基或芳基取代，那么它与重氮盐反应时容易被还原成吡唑啉衍生物；(6)吡唑衍生物可以通过还原氨基-吡唑的重氮化产物得到, 传统还原重氮盐的方法主要是采用紫外光催化或NaBH4还原，现在利用Cu可直接还原吡唑重氮盐或重氮化合物生成相应的吡唑啉衍生物.

其中α,β-不饱和羰基化合物与肼及衍生物缩合环化成β-吡唑啉是一种简单可行，方便有效的合成方法. 这种方法一般是先形成腙中间体，然后在酸或碱催化的条件下环化成2-吡唑啉化合物. 其合成路线见图1.

图1 2-吡唑啉化合物的合成路线Fig.1 Synthetic route of 2-pyrazoline compounds

而1,3-偶极环加成与Diels-Alder反应有某些相似之处，它们都是立体专一的同向加成反应，即为协同反应. 例如腈亚胺是一种常见的1,3-偶极分子，它被广泛地用于构建杂环体系. VENKATA 等用重氮甲烷合成了含硫的吡唑啉，在重氮甲烷不过量的情况下，得到的是单吡唑啉环和双吡唑啉环的混合物[16].

然而在合成吡唑啉衍生物的过程中，为了提高产物的收率，有很多方面需要我们考虑，例如温度和溶剂等. 实验发现溶剂与温度等实验条件对产物的收率有影响，所以需要选择合适的温度和溶剂才能够使反应顺利进行，从而有效地合成目标化合物. LEVAI课题组系统地研究并合成了一系列的吡唑啉化合物后发现，绝大部分目标产物都是在乙酸或者丙酸中回流得到的. 一般情况下，合成吡唑啉衍生物都选择在乙酸、丙酸、乙醇等溶剂中加热回流下进行[17]，这是因为乙酸、丙酸等溶剂在反应中既是很好的溶剂又可以充当催化剂. 虽然不同的溶剂对反应有不同的影响，但是这种方法简便易于操作，更重要的是在此条件下反应产率较高，因此是一种行之有效的方法.

1.2 微波辅助合成吡唑啉衍生物的方法

自从1986年GDYE等人将微波应用于有机反应以来，微波在有机合成中的应用受到了人们的广泛关注. 同时人们发展了微波促进下的无溶剂有机反应. 在无溶剂有机反应中，将有机物附着于无机载体(硅胶、黏土)中，由于无机载体不吸收微波，不阻碍微波的传导，而吸附在这些无机载体表面的有机物却强烈地吸收微波，从而使这些吸附着的分子被激活而参加反应. 无溶剂有机反应还可以在敞开容器中进行，因此又可以避免密闭高压可能引起的爆炸. 随着进一步的研究，微波辐射无溶剂合成越来越显示出其反应迅速、后处理简单、污染小、安全、高产率、选择性好等优点，是发展绿色化学的一个有效途径. 廖永等[18]用微波法合成了1,3-二苯基吡唑啉类化合物，此法不仅可缩短反应时间,而且产率也有明显提高. 而VIMESH等人则利用K2CO3或碱性Al2O3作为载体，通过微波在无溶剂，650 W功率条件下合成了含氟的吡唑啉衍生物，反应在几分钟内完成，产率比经典的加热方法提高55%. 其合成路线见图2.

图2 含氟吡唑啉化合物的合成路线Fig.2 Synthetic route of fluoride pyrazoline compounds

2 吡唑啉衍生物的应用研究现状

自从20世纪70年代初MULDER等人[19]报道了吡唑啉的合成和它的杀虫活性，在80年代研制出高效低毒杀虫剂RH3421以来，该类化合物的合成与应用引起了人们的广泛关注. 如张耀谋等人[20]合成了5个三芳基取代-2-吡唑啉化合物，首次研究了这类化合物对稗草的光活化除草作用，结果发现它们具有较好的光活化除草活性. 而ANKHIWALA等人[21]报道了某些取代的吡唑啉化合物具有优良的杀菌活性. 从此，吡唑啉类化合物及其衍生物的研究在许多领域得到了快速发展，为社会的各方面发展作出了巨大的贡献.

2.1 吡唑啉衍生物在农药方面的应用

吡唑啉环是构成许多具有不同生物活性农药的重要结构单元，而在环上不同位置引入不同的取代基能够显著地影响它的生物活性. 根据有关实验证实，由α-三唑-β-烷氧基芳酮与肼类合成的3,4-二取代基吡唑啉化合物和在1-位上引入硫脲结构生成的1-硫脲吡唑啉化合物均具有很好的抗烟草病毒的活性；3,4-二取代基吡唑啉化合物还具有促进黄瓜苗生根的激素活性；1-硫脲吡唑啉化合物也有不同程度的除草活性. 研究发现1-芳基吡唑化合物大多具有杀虫杀螨活性，如法国罗纳-普朗克公司开发的锐劲特等. 有除草活性的1-芳基吡唑化合物的芳基可以是取代芳基，也可以是吡啶、嘧啶等杂环. 目前开发并广泛应用的主要有以下几类：(1)磺酰(脲)基吡唑衍生物，如1982年日本日产公司开发的吡嘧磺隆是ALS 酶抑制剂，以10～40 g/hm2剂量用于移栽或直播水稻田，防除阔叶杂草和莎草；(2)取代芳基吡唑衍生物，如1993 年日本农药公司和法国罗门哈斯公司合作开发的pyraflufen-ethyl (ET-751)[22]与1994 年美国孟山都公司与德国巴斯夫公司共同开发的异丙吡草胺[23-24]；(3)4-酰芳基吡唑衍生物，日本三菱公司开发的吡草酮、1980 年日本三共化学公司开发的吡唑特[25-26]与1982 年日本石原产业化学公司研究开发的苄草唑[27]是这类除草剂的代表；(4)吡唑酰胺类衍生物，如吡氰草胺；(5)吡唑基吡唑衍生物，如1994 年安万特公司开发的双唑草腈[28]. 在1988年杜邦公司开发了一类吡唑啉系列化合物作为高效杀虫剂的先导化合物，而Philips-Duphar公司开发的灭虫唑(PH6041)具有优良的杀虫活性，其4-位上的苯基取代物——灭幼唑(PH6042)则活性更高.

2.2 吡唑啉衍生物在医药方面的应用

研究发现许多吡唑啉的衍生物都有较强的药理活性，所以该类化合物作为药物应用有着广阔的前景. 如有些吡唑啉衍生物对由单氨氧化酶比例失调引起的疾病的治疗研究具有重要的意义，有些具有抗高血压和抗抑郁活性的药物分子具有吡唑啉结构单元. 有些该类化合物具有显著的抗炎、止痛、抗菌杀菌、潜在的细胞毒素试剂等活性，因此最近几年合成不同的吡唑啉杂环体系一直是研究工作者关注的热点. OZDEMIR 等人[29]合成了12种1-苯基，1-硫代甲酰基和1-N-取代硫代甲酰基-3-(2-呋喃基)-5-苯基/(2-呋喃基)-2-吡唑啉衍生物，研究发现这类化合物具有抗癫痫活性；PALASKA等人[30]合成了10种新的3,5-二苯基-2-吡唑啉衍生物，研究发现这类化合物具有良好的抗抑郁症活性；KAPLANCIKLI等人[31]合成的1-[(苯基噁唑/苯并咪唑-2-基)硫代乙酰基]吡唑啉衍生物具有很好的镇痛抗炎活性；STIRRETT等人[32]合成了一些以铁为载体的小分子吡唑啉衍生物，发现它们能够抵抗结核分枝杆菌和鼠疫耶尔森氏菌.

2.3 吡唑啉衍生物的光电性能

吡唑啉及其衍生物是一类典型的有机生色基团和空穴传输基团，有完美的刚性共轭平面，发蓝色荧光，离域性好，物化稳定性高，是一类高量子效率的荧光增白剂, 同时此类化合物具有高电离势, 因此作为空穴传输材料被广泛地应用在静电复印等领域. 作为有机电致发光材料, 这类化合物具有良好的空穴传输性能和良好的蓝光发光性能. 可以作为蓝光发光材料和空穴传输材料. 但这类化合物的熔点与玻璃化温度(tg)都较低不利于其作为电致发光材料的应用. SANO T等人[ 33 ]设计吡唑啉的二聚体分子来提高了吡唑啉的熔点, 取得了很好的结果. 任铁钢等人[34-35]将吡唑环连接到卟啉分子的中位，设计合成了一系列的中位吡唑取代卟啉化合物，此类卟啉化合物发红光，其荧光发射峰位于670nm左右，其荧光量子产率是四苯基卟啉的2～3倍，利用所合成的卟啉化合物制备的电致发光器件在发光性能方面得到了明显的改善. 除了在电致发光领域的广泛应用外，由于吡唑啉具有较高的荧光量子产率和较好的空穴传输特性，吡唑啉衍生物也是一种良好的光致发光材料，可用作有机非线性光学材料、光折变材料等，同时在荧光增白剂、激光染料、荧光染料、生物分析、跟踪探测、药物示踪及太阳能捕集器等方面也得到了广泛的应用.

3 结论

吡唑啉衍生物广泛应用于农药，医药和非生物领域，由于该类化合物有着独特的结构，而且可以在杂环上引入不同的取代基，从而改变它的结构与性质. 因此在农药、医药以及光电功能材料方面受到越来越多的关注，有机化学家们对吡唑啉衍生物的合成与应用进行了大量的探索和研究，取得了很大的成就，但更为广泛的关于此类化合物的结构与其性能、应用方面的研究还进行得不够深入.

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