新型含吡唑基1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成

郑玉国, 魏全鲜， 陆 寅， 吴 美， 宋泽斌， 张国义

(兴义民族师范学院 绿色化学合成技术研究所

吡唑类化合物具有广泛的生物活性[1～10]。以吡唑环为母体进行结构修饰在药物研发中具有广泛的应用。目前已经商品化的吡唑类药物有杀菌剂呋吡菌胺和吡噻菌胺，杀虫剂敌蝇威、锐劲特和吡虫酰胺等。

研究发现,1,2,4-三唑[3,4-b]-1′,3′,4′-噻二唑衍生物具有广泛的生物活性,如抑菌、抗肿瘤、抗病毒等[11～14]。本文在前期[14]工作的基础上，根据活性基团拼接原理，将吡唑基团和1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑同时引入同一分子中，设计并合成了7个新型的含吡唑基1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物(4a～4g， Scheme 1)，其结构经1H NMR, IR及元素分析表征。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型熔点仪(温度计未校正);JEOL-ECX 400 NMR型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);IR Prestige-21型红外光谱仪(KBr压片);Elementar Vario-Ⅲ型元素分析仪。

1a～1g[15]和1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸(3)[16]按文献方法合成;其余所用试剂均为分析纯，直接使用。

1．2 合成

(1) 4-氨基-5-取代苯基-1，2，4-三唑-3-硫酮(2a～2g)的合成

在反应瓶中加入1a～1g10 mmol，乙醇20 mL和80%水合肼0.6 g(12 mmol)，搅拌下回流反应7 h。冷却至室温，过滤，滤液用水(100 mL)稀释，浓盐酸中和至中性，析出固体。过滤，滤饼用水洗涤，干燥后用无水乙醇重结晶得2a～2g。

2a： 白色晶体，收率76%， m.p.185 ℃～188 ℃;1H NMRδ： 13.92(s, 1H, NH), 8.01～8.03(m, 2H, PhH), 7.51～7.54(m, 3H, PhH), 5.79(s, 2H, NH2)。

2b： 白色粉末，收率68%， m.p.161 ℃～163 ℃;1H NMRδ： 13.95(s, 1H, NH), 748～7.66(m, 4H, ArH), 5.52(s, 2H, NH2)。

2c： 白色晶体，收率86%， m.p.191 ℃～192 ℃;1H NMRδ： 14.00(s, 1H, NH), 8.05～8.07(m, 2H, ArH), 7.62～7.59(m, 2H, ArH), 5.80(s, 2H, NH2)。

2d： 白色片状晶体，收率78%， m.p.140 ℃～143 ℃;1H NMRδ： 13.94(s, 1H, NH), 7.89～7.51(m, 4H, ArH), 5.59(s, 2H, NH2)。

2e： 白色粉末，收率79%， m.p.196 ℃～198 ℃;1H NMRδ： 14.03(s, 1H, NH), 7.86(s, 1H, ArH), 7.61～7.68(m, 2H, ArH), 5.53(s, 2H, NH2)。

2f： 白色晶体，收率76%， m.p.197 ℃～199 ℃;1H NMRδ： 13.97(s, 1H, NH), 7．56～7.05(m, 4H, ArH), 5.43(s, 2H, NH2), 3．81(s, 3H, OCH3)。

2g： 白色晶体，收率81%， m.p.165 ℃～167 ℃;1H NMRδ： 13.88(s, 1H, NH), 7.32～7.50(m, 4H, ArH), 5.56(s, 2H, NH2), 2.27(s, 3H, CH3)。

(2) 4a～4g的合成

在反应瓶中依次加入2a～2g1 mmol， 3 0.24 g(1 mmol)和POCl320 mL，搅拌下于105 ℃反应8 h(TLC检测)。静置冷却至室温，慢慢倒入碎冰中，加入适量的碳酸钾调至中性，静置，析出固体，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶(4a,4c,4d,4e和4g)或经硅胶柱层析[4b和4f，洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]纯化得4a～4g。

2 结果与讨论

在4的合成中，搅拌状态下将反应物慢慢倒入装有碎冰的烧杯中，避免了反应滞后性聚集产生的热量暴沸喷出来，再加碱调至中性，而不是直接旋蒸除去三氯氧磷，避免了三氯氧磷对泵的腐蚀。冰浴下用弱碱调节pH，避免了吡唑环的氯基团被羟基取代变成酚羟基。

4a～4g的实验结果见表1，表征数据见表2。从表2可见(以合成4f为例)，2f转变为4f后，其1H NMR谱中NH质子和NH2质子峰消失，出现CH3质子峰(2.50)，说明发生了反应。苯环上质子峰化学位移值在7.14～7.68出现。谱图上3.85的单峰归属OCH3质子峰。

IR分析表明，苯环C-H伸缩振动分别出现在3 059 cm-1和3 005 cm-1， C=C骨架伸缩振动吸收在1 607 cm-1， 1 584 cm-1和1 459 cm-1；2 967 cm-1为甲基不对称吸收，1 409 cm-1附近吸收峰为CH3的对称变形振动，1 720 cm-1有C=N伸缩振动强吸收峰，在693 cm-1有C-S-C伸缩振动强吸收峰。

表 1 4a～4g的实验结果和元素分析数据Table 1 Experimental results and elemental analysis data of 4a～4g

表 2 4a～4g的1H NMR和IR数据Table 2 1H NMR and IR data of 4a～4g

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