加巴喷丁添加治疗难治性部分性癫痫疗效及安全性的Meta分析

潘云菲， 董治春， 程 焱， 李 岱

癫痫是神经科常见疾病［1，2］，以部分性发作最为常见。药物治疗对控制癫痫发作至关重要，但30%患者对多种抗癫痫药物均不敏感［3～5］，最终发展为难治性癫痫。难治性癫痫是目前抗癫痫治疗中最棘手的一个问题，近年来相继有多种新型抗癫痫药物上市，使得难治性癫痫患者有了新的选择。

加巴喷丁(Gabapentin，GBP)即是其中一种新型的抗癫痫药物，化学名为1-(氨基甲基)-环已烷乙酸。口服后迅速吸收，2～3h达血药浓度峰值，在体内广泛分布，分布容积为0.6～0.8L/kg。血浆蛋白结合率＜3%。该药容易通过血脑屏障，脑脊液药浓度约为血药浓度的20%;脑组织药浓度为血药浓度的80%。主要以原药通过肾脏排泄，在人体内代谢不明显。消除半衰期取决于肾功能，一般为5～7h，并且不随剂量或多次给药而改变［6，7］。目前该药抗癫痫机制尚不明确，该药虽与神经递质γ-氨基丁酸结构相似，但它并不通过GABA机制发挥作用。放射性配体结合试验发现，其对苯二氮卓类及谷氨酸受体、甘氨酸受体、多巴胺受体、组胺受体、5-羟色胺受体及其他已知的抗癫痫药物的作用相关位点均无激活作用，且不影响儿茶酚胺、乙酰胆碱及阿片受体。研究认为，该药随Na+依赖性通道通过肠黏膜和血脑屏障，结合于谷氨酸占优势的大脑皮层，海马的树状突及小脑的分子层，影响神经细胞膜的氨基酸转运而起到抗癫痫作用［8］。

1994 年国外对加巴喷丁控制癫痫的疗效和安全性进行了系统评价［9］，但由于年限较早，纳入文献数量有限及近几年相关临床研究的开展，有必要对国内外现有的临床研究再次进行科学的系统评价，全面评估加巴喷丁对添加治疗难治性部分性癫痫的疗效和安全性，以指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究以加巴喷丁、添加治疗、癫痫或者gabapentin，adjunctive therapy or add-on therapy，epilepsy等为检索词，计算机检索 Cochrane图书馆、PubMed数据库、CNKI数据库及万方数据库，并且对所检索到的文章和综述，查找阅读其参考文献，以保证文献检索的全面性。检索并获取关于加巴喷丁添加治疗难治性部分性癫痫的临床随机对照试验。

1.2 文献纳入与排除标准 文献纳入标准:(1)截止至2012年3月国内外发表的关于加巴喷丁添加治疗难治性部分性癫痫的临床随机对照试验;(2)以安慰剂为对照;(3)研究对象均为根据国际抗癫痫联盟(ILAE)分类标准确诊为癫痫部分性发作，伴或不伴继发全面性发作者，在筛选访视之前稳定服用1～2种其他一线抗癫痫药物，在回顾性基线期内平均每月癫痫部分性发作≥4次。并且无肯定神经系统器质性损伤，无生育潜能的女性患者或者有生育潜能但采取医学认可避孕方式的女性患者。

文献排除标准:(1)动物研究;(2)不满足研究对象特征;(3)不以安慰剂为对照;(4)非临床随机对照试验;(5)数据不完整、样本资料不全面、统计方法不科学。

1.3 测量指标 疗效指标:有效率，即治疗期内癫痫部分性发作次数减少率≥50%的患者比例;中等有效率，即50%≤治疗期内癫痫部分性发作次数减少率＜75%的患者比例;显著有效率:治疗期内癫痫部分性发作次数减少率≥75%的患者比例;恶化率:治疗期内癫痫部分性发作次数增加的患者比例。安全性指标:因不良反应退出实验的患者比例;嗜睡、头疼、头晕、恶心呕吐、疲乏、复视及震颤等不良反应的发生率。

1.4 统计学分析 应用Revman 5.0软件进行数据分析，采用交叉核对法，以确保数据输入的准确无误。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用χ2值检验各研究间的异质性。各亚组间若无统计学异质性(P＞0.05，I2＜50%)采用固定效应模型。若存在统计学异质性(P＜0.05，I2＞50%)采用随机效应模型。当研究间存在异质性时，寻找异质性来源。若源于低质量研究，进行敏感性分析，将采用固定效应模型与随机效应模型分析结果相比，若一致表明结果稳定。计数资料采用相对危险度或比值比为疗效分析效应量并计算其95%置信区间。若各临床试验提供的数据不能进行Meta分析，则仅做描述性的定性分析。当纳入足够多的研究时，则进行漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。

1.5 方法学质量评价 依据Cochrane手册5.0.2版中随机对照试验的质量评价标准［10］，由两位评价员独立地对纳入文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对，如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到相关文献1279篇(英文961篇+中文318篇)。通过阅读标题及文章摘要，筛除1250篇无具体实质相关内容或不符合纳入标准的文献后，剩余29篇获取全文并阅读分析后，再次筛除22篇不符合纳入标准的文献，最终仅7篇文献符合纳入标准(英文6篇+中文1篇)。纳入文献的基本情况及质量评价(见表1)。

2.2 疗效分析 提取纳入文献中疗效的相关数据并进行合并，疗效指标分析时各自所纳入文献之间均无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示:治疗期内，加巴喷丁组的有效率、中等有效率、显著有效率均高于安慰剂组，且差异具有统计学意义(有效率的 OR 为2.17，95%CI:1.53 ～3.07;中等有效率的 OR 为 1.87，95%CI:1.02 ～3.44;显著有效率的 OR 为2.16，95%CI:1.16 ～4.03)。此外，加巴喷丁组的恶化率低于安慰剂组(OR为0.57，95%CI:0.40 ～0.81)，差异具有统计学意义。

2.3 安全性分析

2.3.1 因不良反应退出实验的患者比例 该指标分析共纳入5篇文献。各纳入文献之间均无异质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示:治疗期内，加巴喷丁组因不良反应退出实验的患者比例高于安慰剂组(OR为2.39，95%CI:1.24 ～4.60)，差异具有统计学意义。

2.3.2 部分不良反应发生率 提取纳入文献中不良反应的相关数据并进行合并，不良反应分析时各自所纳入文献之间均无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示:治疗期内，加巴喷丁组嗜睡、头晕、疲乏及共济失调发生率高于安慰剂，且差异具有统计学意义(嗜睡发生率的OR为2.50，95%CI为1.77 ～3.52;头晕发生率的 OR 为 2.75，95%CI为1.77 ～4.27;疲乏发生率的 OR 为 1.95，95%CI为1.04～3.64;共济失调发生率的 OR为2.23，95%CI为 1.20 ～4.15)。其他报道较多的加巴喷丁组的不良反应，如头痛、恶心呕吐、震颤、复视、眼震及鼻炎等，较安慰剂组相比无明显差异，不具有统计学意义。

表1 纳入文献的基本情况及质量评价

3 讨论

本文通过Meta分析，将纳入的7篇文献中提供的疗效研究及不良反应进行合并分析，分析结果表明:加巴喷丁较安慰剂相比对于难治性部分性癫痫有较好的疗效。同时加巴喷丁恶化率低于安慰剂，间接说明加巴喷丁对于难治性部分性癫痫的疗效高于安慰剂组。虽然不良反应报道较多，但分析结果表明，加巴喷丁嗜睡、头晕、疲乏和共济失调的发生率高于安慰剂，其他报道较多的不良反应如恶心、呕吐、头痛等均较安慰剂相比差异无统计学意义，且相关文献中表明加巴喷丁的不良反应多出现在治疗初期，随着治疗进展，不良反应逐渐减轻或消失。然而，部分文献提供数据分析表明，加巴喷丁因不良反应而退出实验的患者比例高于安慰剂，但是文中并没有具体说明不良反应类型，故尚不能全面评价加巴喷丁的安全性。

本文纳入文献的研究对象均为难治性癫痫患者，尽管在此基础上，加巴喷丁仍显示出高于安慰剂的疗效。此外，抗癫痫药物的联合治疗除要考虑药物的疗效外，还应考虑药物之间相互作用及是否增加了副作用的发生。加巴喷丁作为添加治疗的一种药物，有其独特的优越性。加巴喷丁口服吸收后，和血浆蛋白的结合率小于3%，且它既不作为肝酶的诱导剂，也不作为肝酶的抑制剂，同时又不经过肝酶代谢，以原型从尿中排泄［17］。研究表明，加巴喷丁在体内与其他抗癫痫药物没有相互作用，不影响其他药物的代谢及血药浓度［12］，无需调整其他抗癫痫药物剂量，是一种理想的添加治疗药物，且其副作用较轻，随着治疗进展，逐渐减轻或者消失，患者耐受性好。

本文在收集资料时来源有限，纳入的文章均为已发表文章，且多为阳性结果，有可能使部分文章没有纳入，存在一定程度的发表偏倚。此外，有文献指出，大于1000mg/d可能是加巴喷丁起效的最小剂量;大于1600mg/d可能比1000～1200mg/d的抗癫痫效果好，但是由于纳入文献的数量及剂量分组有限，暂时不能对加巴喷丁的最佳剂量进行分析。此外，部分纳入文献表明，加巴喷丁对于难治性部分性继发全身性发作的疗效高于其他难治性部分性发作类型，但是由于纳入文献数量及提供数据的限制，暂不能对其进行Meta分析，有待于更多高质量大样本随机对照临床研究的开展，进一步对难治性部分性癫痫进行分型研究，分析加巴喷丁的疗效、最佳剂量及安全性等问题。

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