应用不同抗凝剂在血液灌流救治急性中毒患者中的比较

杨春燕，李 芳，段宇珠，胡 强，王 怡，陈安宝 (云南省昆明医科大学第二附属医院急诊科，云南 昆明 650101)

血液灌流(HP)治疗可有效清除体内毒物，明显提高急性中度、重度中毒患者的抢救成功率，目前已广泛应用于各类急性中毒的临床救治[1]。HP作为有创且需将血液引出体外进行循环的治疗措施，治疗中如果抗凝剂使用不当，常可发生机体出血、灌流器和(或)血液管路凝血等情况，使HP这一急救治疗技术应用受到限制，而影响患者的治疗效果及预后。目前常用的抗凝剂有普通肝素(SH)和低分子肝素(LMWH)，两者在HP治疗中的有效性及安全性还有待于临床进一步观察和研究。我科自2009年1月～2011年4月在急性中毒患者的HP治疗中，分别采用SH或LMWH作为抗凝药物，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:HP治疗62例急性中毒患者，男30例，女32例，年龄15～84岁，平均34.6岁。有机磷农药中毒32例，苯二氮卓类10例，百草枯中毒6例，抗精神病药中毒5例，抗癫痫药物4例，混合药物中毒3例，不明毒物2例。中毒至行HP治疗的时间2～72 h(平均25 h)，共行HP治疗120例次。随机分为肝素(SH)组60例次，低分子肝素(LMWH)组60例次，两组患者年龄、性别、体表面积、病情等比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血液灌流:两组均采用HA330大孔树脂灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司生产，批号08062730)，血泵为日本NIKKISO公司生产的DKP－22型单泵。建立股静脉为临时性血液通路。系统的设置、预冲:①固定灌流器:将灌流器垂直固定在支架上，置于患者右心房水平，动脉端向下，静脉端向上;②冲洗灌流器及管路:灌流前用3000 ml液体预冲血液管路及灌流器，泵速100～150 ml/min，预冲液开始为5%葡萄糖溶液500 ml，其后为肝素盐水1500 ml(每500 ml0.9%NaCl溶液加20 mg肝素)，再用加入100 mg肝素的500 ml生理盐水预冲，当瓶中剩下300 ml液体时，将动静脉管路同时插入0.9%NaCl溶液瓶内进行闭路循环20min，最后用加入20 mg肝素的500 ml生理盐水彻底把含100 mg肝素的0.9%NaCl溶液排出管路后备用，保证灌流器和管路充分肝素化，接管灌流时尽可能排净管路中的肝素盐水;③灌流中血流量设置及治疗时间选择:血流量控制在150～180 ml/min，灌流时间2 h/次(个别患者连续灌流4～10 h)，灌流频率1次/d，依病情1～3次;④血液回输入体内:用空气回血，避免使用0.9%NaCl溶液，以免被吸附的物质重新释放入血。

1.2.2 抗凝方法:①SH组采用普通肝素(江苏万邦生化医药股份有限公司生产，12500 u/100 mg/支，批号0811129)。HP治疗前常规静脉推注首剂0.5 mg/kg，以后每1小时追加8 mg，治疗结束前半小时停用。②LMWH组采用低分子量肝素钠(昆明积大制药有限公司生产，4250IUXa/支，批号080711)，血液灌流前一次性静脉推注4250IUXa，以后不再追加。

1.2.3 标本采集:分别于灌流前、后采静脉血送检凝血功能和血常规。

1.3 观察指标

1.3.1 灌流器及血管通路有无凝血:观察每次灌流后透析器、管路凝血情况。按0～Ⅲ级共4级标准，0级:无凝血;Ⅰ级:数条纤维凝血;Ⅱ级:成束或近半数纤维凝血;Ⅲ级:完全凝结，静脉压明显上升，需更换灌流器和血路管道。

1.3.2 患者出血情况:观察患者临床出血征象，包括皮肤黏膜、泌尿系、口鼻腔、消化道、脑等有无出血。

1.3.3 凝血功能及血小板:HP治疗前后APTT、TT和PLT变化。

1.4 统计学方法:采用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 灌流器和血路管道凝血情况:SH组Ⅰ级4例次，Ⅱ级1例次，Ⅲ级1例次;LMWH组Ⅰ级1例次，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组灌流器和血路管道凝血情况[例(%)]

2.2 患者出血情况:SH组鼻腔出血1例次，皮肤出血1例次，肉眼血尿3例次，上消化道出血2例次;LMWH组鼻腔出血1例次，皮肤出血1例次。两组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表2。

2.3 两组凝血功能及血小板变化情况:SH组治疗后APTT、TT较治疗前明显延长，差异有统计学意义(P＜0.05)，PLT较治疗前两组比较差异无统计学意义(P＞0.05);LMWH组灌流前、灌流后APTT、TT、PLT比较差异有统计学意义(P＞0.05)。治疗后SH组较LMWH组APTT、TT明显延长，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，PLT则差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表3。

表2 两组出血情况比较[例(%)]

表3 两组凝血功能及血小板变化()

表3 两组凝血功能及血小板变化()

注:与治疗前比较，①P＜0.05;与治疗前比较，②P＞0.05;与SH组治疗前比较，③P＞0.05;与SH组治疗后比较，④P＜0.05;与SH组治疗后比较，⑤P＞0.05

组别 APTT治疗前 治疗后PT治疗前 治疗后PLT治疗前 治疗后SH组 36.04±3.01 113.40±13.05① 11.90±1.87 20.48±3.01① 190.07±38.74 180.73±48.30②LMWH组 34.07±2.33③ 34.99±2.19②④ 12.88±2.01③ 13.01±1.76②④ 185.03±40.50③ 174.71±50.20②④

3 讨论

血液灌流(HP)作为一种以体外循环、肝素化为基础的创伤性治疗手段，具有一定的危险性，在治疗过程中可出现凝血、出血等并发症。如果抗凝剂使用剂量过小，往往造成血液管路和(或)灌流器血栓形成，导致凝血，影响毒物吸附，降低治疗效果;反之，若抗凝剂用量过大可引起机体出血，增加HP治疗风险，甚至危及生命。因此，合理选择和使用抗凝药物，既达到最好的抗凝效果，又最大限度的减少出血的发生，是HP治疗中的关键措施。传统治疗使用普通肝素，具有起效快、半衰期短、抗凝效果好的特点，但药效具有多可变性及线性剂量反应性，个体差异较大，抗凝效果欠稳定，剂量较难掌握，并有引起血小板减少的不良反应，极易发生机体出血或灌流器、管路凝血;且治疗过程中需随时监测凝血功能并需定时追加药物[2]。因此，普通肝素不是理想的抗凝药物。低分子肝素是近年来应用于临床的新型抗凝药物，其与血浆蛋白及各种细胞亲和力较低，生物利用度高，药物半衰期长达12 h，具有较好的线性剂量反应，抗凝作用强而稳定，致出血少，对血小板影响小的特点[3－4]。

本组资料表明，SH组和LMWH组灌流器、血路管道凝血的发生率分别为10%和1.67%，出血发生率分别为11.67%和3.33%，两组间差异有统计学意义，提示LMWH的抗凝作用明显优于SH，而致出血作用显著少于SH。两种药物结果的差异与以下因素有关:SH的平均分子量较大，约为12000d，进入体内后激活AT－Ⅲ，同时结合及灭活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、ⅩⅡa等多个凝血因子，通过多环节发挥抗栓、抗凝作用。且SH抗凝血因子Ⅱa活性/抗凝血因子Ⅹa活性比值仅为1，因抗凝血因子Ⅱa作用较明显，SH在抗血栓的同时易诱发出血;而LMWH平均分子量小于6500d，分子链较短，主要与AT－Ⅲ结合并选择灭活因子Ⅹa，对其他凝血因子抑制弱，抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血因子Ⅱa活性比值为1.5～4.0，抗Ⅹa的效应较抗Ⅱa明显增强，表现为明显的抗血栓与致出血分离现象，抗血栓的作用大于抗凝血酶的作用[5－6]。因此，LMWH具有较强的抗血栓作用，而并发出血的不良反应较少。

本组病例显示，SH组HP治疗后APTT、TT较治疗前明显延长，提示患者存在潜在的出血风险。而LMWH对APTT、TT无明显得延长作用，提示LMWH对凝血功能无明显影响，患者发生出血的可能性低，与文献报道一致[7]。这与LMWH主要作用于凝血因子Ⅹa，对凝血因子Ⅱa作用较弱，抑制凝血酶的功能不明显有关[8]。

本组资料还显示，LMWH组HP治疗前后血小板计数无明显变化，与LMWH促血小板聚集作用弱，受PF4的作用小，对血小板无明显影响有关[9]。由于HP治疗时预冲液肝素浓度过高、灌流时间偏短、灌流器吸附材料的组织相容性差、肝素使用剂量过大时间过长、免疫异常及SH可加速血小板聚集，增强血小板释放因子4(PF4)作用等原因均可使患者血小板减少[9－11]。但本研究SH组并未出现血小板减少，这可能与HP治疗中使用低浓度SH预冲液，SH用量小，并充分预冲灌流器和血路管道有关。由于本组病例例数少，通过上述措施是否可避免血小板减少的发生，还有待进一步大样本的观察和验证。

总之，血液灌流治疗中采用低分子肝素作为抗凝剂，具有抗凝效果好，抗凝作用稳定，对凝血功能影响小，并发出血少，只需一次给药及治疗中无需监测凝血指标等优点。与普通肝素相比可明显减少灌流器、血路管道凝血和机体出血的发生率，是一种有效、安全、方便的抗凝剂，可作为血液灌流治疗急性中毒的首先抗凝药物。

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