晚期卵巢癌和输卵管癌辅助性腹腔内化疗后的复发模式

雷学茹 马秀婵 张红宁 公小卉

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一，因其无特异性症状，至今仍缺乏有效的早期诊断方法，多数患者就诊时已为晚期，其病死率位居妇科恶性肿瘤之首。5 年存活率徘徊在25%～30%，究其原因，除了早期诊断困难外，治疗复发也是一个至关重要的原因，已达到临床治愈者在停止治疗后大约50%～80%的患者将在近期或远期出现复发［1］。多数患者经过最佳肿瘤细胞减灭术后只留下直径不足2 cm 的残留病灶，术后接受铂类+紫杉醇为基础的化疗，尽管如此，大部分患者还是在一期治疗临床完全缓解之后出现复发的情况。在晚期卵巢癌、输卵管癌的一期治疗中我们配合了腹腔内化疗，结果发现与单纯接受静脉化疗的患者相比，腹腔内化疗的患者似乎会在一些不常见的部位出现复发的情况。该项研究的目的是从形式上将接受标准静脉化疗(IV)同接受静脉/腹腔内混合化疗(IP)的铂敏感型晚期卵巢癌患者出现的复发模式进行对比。这些模式的识别可能会使我们对腹腔内化疗产生的临床受益有更进一步的理解，并促使我们更深入的完善该方法的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2000 年1 月1 日至2010 年12 月31 日于我院及外院行满意的肿瘤细胞减灭术(患者体内残留病灶直径≤2 cm)后并于我院接受静脉化疗和静脉/腹腔内化疗的患者52 例，其中卵巢癌43 例，输卵管癌9 例，均完成指定的化疗周期(6 ～8 个周期)，达到临床完全缓解(CR)。

1.2 复发标准(1)盆腔检查发现肿物;(2)腹部检查发现肿物;(3)不明原因肠梗阻;(4)出现胸腹水找到瘤细胞;(5)淋巴转移;(6)影像检查(X 线、CT、MRI、B 超、PET)及核素显像有阳性发现;(7)二次探查术或腹腔镜检查发现复发灶，并经病理学检查证实，腹腔冲洗液瘤细胞阳性;(8)CA-125、AFP 转阳性。符合上述标准中任何一项即为复发。

1.3 治疗方法52 例患者第1 周期化疗相同，第1 天:使用紫杉醇前12 h、6 h 分别给予氟美松20 mg 口服，治疗前30 min 再给予苯海拉明25 mg 肌内注射及西米替丁0.4 g 静脉滴注，然后紫杉醇135 ～175 mg/m2+5%葡萄糖液500 ml 静脉滴注3 h，静脉滴注过程中心电监测，第2 天:卡铂以AUC=5 的剂量+0.9%氯化钠500 ml 静脉滴注，辅以保肝、止吐、利尿。3 ～4 周为1 个周期。以上患者对紫杉醇均无过敏反应，第2 周期后的化疗开始随机分组:IV 组28 例:重复第1 周期化疗方案。IP 组24 例:第1 天紫杉醇135 mg/m2静脉滴注+卡铂AUC=5 腹腔内灌注，第8 天紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注。

1.4 观察项目完成化了之后的2 年内每3 个月复查1 次，再接下来的3 年每3 ～6 个月复查1 次。主要通过CA-125 值、放射线研究、病理学以及手术报告进行鉴定。血清CA-125 升高是卵巢癌复发较早出现的信号，通常认为血清CA-125 升高后6 ～9 个月才出现影像学证据，PET 是迄今为止被认为敏感性最高的影像学诊断手段，适用于诊断全身各部位的复发、转移，可比传统的影像学检查提前6 个月左右发现复发病灶，程晓东等［2］发现PET 诊断复发的敏感度可达100%、特异度为50%、准确度为90%。复发部位可分为:骨盆，下腹部，上腹部，腹腔淋巴结(LNs)，腹腔外淋巴结，其他较远部位(胸膜、肺、腹腔外淋巴结、脑等)。

1.5 统计学分析计数资料采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

接受调查的患者:IP 组70%的患者在多个部位出现复发情况，而在IV 组中只在1 个部位出现复发情况的患者所占比例与之相当(46.4%对70.8%，P=0.202)。IV 组患者在下腹部/骨盆部位出现复发的几率较大，而IP 组的患者在上腹部和腹腔外淋巴结出现复发的几率较大。IP 组比Ⅳ组中在腹腔外各部位出现复发的患者更多(54.2%对14.3%，P=0.003)。IV 组比IP 组的患者更有可能专门在下腹部/骨盆处出现复发(35.7%对71.4%，P=0.019)。IP 组中更多的患者并不会在下腹部或骨盆处出现复发，而是在上腹部(41.7%对14.3%，P=0.026)和腹腔外淋巴结处(25.0%对3.6%，P=0.031)。与IV 组比较，IP 组有更多患者会专门在腹腔外部出现复发(8.3%对0，P=0.605)。见表1、2。

表1 2 组首次复发部位比较 例(%)

表2 2 组解剖部位比较 例(%)

3 讨论

这一回顾性调查研究表述了卵巢癌、输卵管癌患者在接受了IP 化疗后的复发模式，阐明了最佳细胞减灭术之后进行辅助性腹腔内化疗具有生存优势。通常，腹腔的复发部位最为常见，据报道，75%以上患者的复发部位都出现在腹腔表面，相当一部分患者在腹腔外的某个部位出现首次复发，且复发时会多个部位出现。在疾病首次复发时研究复发部位的分布情况有利于我们今后确定方案以减少在治疗患者过程中出现的失误。在该项研究中确定的首次复发模式表明腹腔内化疗的疗效与其可能存有残余病灶的解剖部位有关。腹腔内化疗有效治疗复发区域的能力在盆骨和下腹部最为显而易见，IV 组较IP 组的患者来说在这两个部位复发的比例更大。药代动力学研究表明腹腔内化疗可以在细胞减灭术之后穿透小体积病灶(仅限于腹腔内)［3］。

经腹腔内化疗治疗的患者在腹腔外较为频繁地出现复发是研究人员已预测到的结果。IP 组中上腹部较高的复发率可能反射出这些解剖部位中的粘附病灶或未经鉴别的次优病灶，比如肝后隐窝。由于腹腔内疗法在一些解剖区域(如盆骨)有显著疗效，上腹部出现较多的复发情况同样也会反映出因细胞减灭术后出现粘附病灶而减少的腹膜循环。为确保减灭上腹部病灶细胞手术达到最佳效果所作出的各方面努力对于晚期卵巢癌患者非常重要，但是可能对于即将接受腹腔内化疗的患者更重要。另外，为减少上腹部粘附病灶而设定的识别方法对于接受了腹腔内化疗的患者来说可能会有帮助［4，5］。

随着越来越多的患者在治疗初期接受腹腔内化疗，在不常见部位出现首次复发的情况可能会越来越普遍(比如肺部或胸内淋巴结转移，独立的脑转移等)。这些先前并不常见且具有挑战性的临床案例会越来越频繁地出现。更多出现的腹腔外复发现象提出了这样一个问题:我们是否在完善局部治疗的同时忽略了有效的系统化治疗呢?或许我们可以配合腹腔内疗法来完善系统化治疗，从而更有效地控制病情，提高疗效。越来越多的腹腔外复发，使我们认识到:要成功治疗这些患者需要跨学科的合作。

总之，接受辅助性腹腔内化疗的患者同静脉化疗的患者相比，有着不同的疾病复发模式。这些复发的部位反映了腹腔内化疗能在药物分布区域成功的根除疾病。研究人员可以提前预知腹腔外的复发性疾病会在一期腹腔内化疗期间出现更加频繁。我们需要继续努力，把腹腔部位的化疗方法推进到其他有可能成为疾病避难所的各个区域。

1 刘云春，于秀梅，舒丽莎.VEGF 和PTEN 在上皮性卵巢癌中的表达及意义.河北医药，2012，34:2735-2737.

2 程晓东，谢幸.腹腔外复发性卵巢癌及其治疗.中国实用妇科与产科杂志，2005，7:399-400.

3 Los G，Mutsaers PH，Lenglet WJ，et al.Platinum distribution in intraperitoneal tumors after intraperitoneal cisplatin treatment.Cancer Chemother Pharmacol，1990，25:389-394.

4 Bristow RE，Montz FJ.Prevention of adhesion formation after radical oophorectomy using a sodium hyaluronate-carboxymethylcellulose (HACMC)barrier.Gynecol Oncol，2005，99:301-308.

5 Meydanli MM，Celik H，Hanay F，et al.Effect of intraoperative irrigation with alteplase on adhesion formation associated with intraperitoneal chemotherapy(experimental study).Eur J Gynaecol Oncol，2008，29:386-389.