消炎抗菌胶囊与消炎抗菌片的黄芩苷体外溶出性比较研究

袁秀芝 潘细贵

1华中科技大学同济医学院附属梨园医院，武汉 430077

2武汉大学人民医院药学部，武汉 430060

消炎抗菌胶囊与消炎抗菌片的黄芩苷体外溶出性比较研究

袁秀芝1潘细贵2

1华中科技大学同济医学院附属梨园医院，武汉 430077

2武汉大学人民医院药学部，武汉 430060

目的探讨消炎抗菌胶囊中黄芩苷的体外溶出度及溶出动力学。方法分别采用桨法和转篮法，以消炎抗菌片为参比制剂，用HPLC法测定消炎抗菌胶囊在pH 1.0、2.8、4.5、6.8溶液及水5种不同溶出介质中黄芩苷的累积溶出度，并分别用零级释放模型、单指数模型、对数正态分布模型及威布尔分布函数进行溶出动力学模拟。结果消炎抗菌胶囊中黄芩苷的溶出受pH值影响较大，在pH 6.8时溶出较完全，溶出过程以对数正态分布模型拟合最佳。与消炎抗菌片比较，消炎抗菌胶囊体外溶出速率较快，且能达到的最大溶出百分率。结论消炎抗菌胶囊中黄芩苷在pH 6.8时体外溶出动力学符合对数正态分布模型，溶出比较完全。

消炎抗菌胶囊； 黄芩苷； 溶出度； 高效液相色谱

消炎抗菌胶囊是在消炎抗菌片[1]基础上进行剂型改革研制而成，该制剂是由石榴皮、地榆和黄芩三味中药组成的复方制剂，具有消炎抗菌作用，临床上用于治疗上呼吸道感染、扁桃体感染、尿路感染及菌痢，疗效显著。由于消炎抗菌片在制备时使用了较多生药原料，服用剂量大，且时常出现崩解度不合格的现象。本课题根据原处方改进提纯工艺，制成胶囊剂。黄芩苷是本方中黄芩的主要成分，它不仅有抗炎抗变态作用，而且有抗菌作用[2]。笔者采用HPLC法，以黄芩中的黄芩苷为指标，对消炎抗菌胶囊与消炎抗菌片在不同溶出介质中黄芩苷的溶出度及溶出动力学进行研究，为消炎抗菌胶囊的临床合理用药提供实验依据，并为进一步临床药理研究奠定基础。

1 材料与方法

1.1 仪器与药品

高效液相色谱仪、P680HPLC泵、UVD170U紫外检测器、Chromeleon色谱工作站(美国DIONEX公司)；SK3200LH超声清洗器(上海科导超声仪器有限公司)；ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；PHS-25型酸度计(上海分析仪器厂无锡分厂)；黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所，批号：714-200010)；甲醇(色谱纯，美国TEDIA有限公司)；磷酸(分析纯，武汉化学试剂厂)；消炎抗菌胶囊(武汉大学人民医院药学部)；消炎抗菌片(武汉大学人民医院药学部)。

1.2 方法

1.2.1 实验方案 采用桨法和转篮法，分别用水、pH 1.0盐酸溶液、pH 2.8盐酸溶液、pH 4.5乙酸铵-乙酸溶液、pH 6.8磷酸缓冲溶液600 ml作为溶出介质，转速为100 rpm，温度为(37.0±0.5) ℃，胶囊分别于10、15、20、30、40、60、80、120、150、180、210、240 min取出1 ml，片剂分别于30、60、90、120、150、180、240、300、360 min取出1 ml，并立即补充同温度新鲜介质1 ml，取出液滤过，续滤液照样品测定的方法测定，计算黄芩苷的累积溶出百分率。

1.2.2 色谱条件 色谱柱：ASM-Kromasil-C18(4.6 mm×200.0 mm，5.0 μm)，流动相：甲醇：0.2%磷酸溶液(50：50)，检测波长：280 nm，柱温：25 ℃，流速：1.0 ml/min。

1.2.3 溶液的制备 对照品溶液的制备：精密称取黄芩苷对照品40 mg置于100 ml量瓶中，加入甲醇，超声10 min使其溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。将此标准溶液依次制成0.200、0.625、1.250、5.000、10.000、20.000、40.000、80.000 μg/ml的黄芩苷标准溶液。供试品溶液的制备：取消炎抗菌胶囊和消炎抗菌片在介质中某时刻的浑浊液1 ml，经0.45 μl微孔滤膜滤过后，取续滤液即得。

阴性对照溶液的制备：按处方除去黄芩后，照制备工艺制备阴性消炎抗菌胶囊，然后按“供试品溶液的制备”方法处理，即得。

1.2.4 标准曲线的绘制 取已制备的各浓度对照品溶液，依照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)，注入高效液相色谱，各进样20 μl，测定峰面积，以黄芩苷的浓度为横坐标，峰面积为纵坐标进行回归处理，黄芩苷的回归方程：Y=1.766 2X-0.226 9(r=0.999 9)。

2 结果

2.1 线性关系

表明黄芩苷在0.20～80.00 μg/ml浓度范围内呈很好的线性关系。

2.2 精密度和重复性实验

取消炎抗菌胶囊的溶出液，进样6次，测定峰面积，RSD为0.91%。取同一批号消炎抗菌胶囊，按溶出度测定方法重复测定6次，计算溶出量，RSD为1.28%。

2.3 回收率实验

将同一批号消炎抗菌胶囊，平分6份，测定峰面积，根据线性回归方程计算含量，结果消炎抗菌胶囊的平均回收率为99.02%，RSD为1.21%。

2.4 样品测定

取消炎抗菌胶囊的溶出液，经0.45μm微孔滤膜滤过后，取续滤液，按照高效液相色谱条件测定，进样20 μl，得到峰面积，根据标准曲线计算出该样品在该时刻的浓度，推算出黄芩苷的累积溶出百分率。见图1。

A：黄芩苷对照品； B：消炎抗菌胶囊； C：阴性对照品

2.5 消炎抗菌胶囊与消炎抗菌片黄芩苷的体外溶出曲线

分别采用转篮法与桨法检测得出，消炎抗菌胶囊与消炎抗菌片在水和在pH为1.0、2.8、4.5、6.8的溶出介质中的累积溶出百分率的溶出曲线。见图2。

A：胶囊采用转篮法；B：胶囊采用桨法；C：片剂采用转篮法；D：片剂采用桨法

2.6 溶出动力学模拟

运用零级释放模型、单指数模型、对数正态分布模型以及威布尔分布模型对消炎抗菌胶囊和消炎抗菌片的累积溶出度数据进行了拟合。见表1-4。

3 讨论

根据研究文献[3-6]，本实验选择水、pH 1.0盐酸溶液、pH 2.8盐酸溶液、pH 4.5乙酸铵-冰乙酸溶液、pH 6.8磷酸缓冲盐溶液作为溶出介质。消炎抗菌胶囊和消炎抗菌片中黄芩苷在酸性条件下，溶出的速度较慢，且随着酸性的增强，在同一时刻有累积溶出百分率减小的趋势。

表1 采用转篮法消炎抗菌胶囊中黄芩苷的溶出度拟合结果

表3 采用转篮法消炎抗菌片中黄芩苷的溶出度拟合结果

表4 采用桨法消炎抗菌片中黄芩苷的溶出度拟合结果

对于消炎抗菌胶囊，黄芩苷在各种介质中累积溶出百分率由小到大依次为pH 1.0lt;pH 2.8lt;pH 4.5lt;水lt;pH 6.8；对于消炎抗菌片，黄芩苷在各种介质中累积溶出百分率由小到大依次pH 1.0lt;pH 2.8≈水lt;pH 6.8lt;pH4.5。对于胶囊剂，pH的变化对于制剂中黄芩苷的溶出影响较大，240 min时最大值与最小值之差约为80%；而对于片剂，pH的变化对于制剂中黄芩苷的溶出影响较小，240 min时最大值与最小值之差约为40%。这可能由于片剂崩解缓慢，而崩解是黄芩苷溶出的首要限速过程。在1 h内，只有消炎抗菌胶囊在pH 6.8的溶出介质下，黄芩苷的累积溶出百分率超过了50%；而消炎抗菌片的数值均远远小于50%，这表明制成胶囊剂比制成片剂好。

通过对转篮法与桨法进行比较，从整体上看，采用浆法优于转篮法。只有在溶出介质为水的条件下，对于消炎抗菌胶囊，转篮法优于浆法，且在4 h时两者的累积溶出百分率差别最大，达到13%，这是何种原因造成的，有待进一步分析。采用转篮法时，大量药粉沉积于杯底，可能对黄芩苷的溶出造成一定影响。

本实验以零级释放模型、单指数模型、对数正态分布模型及威布尔分布模型分别对消炎抗菌胶囊与消炎抗菌片的累积溶出度数据进行拟合，在不同pH环境中相关系数r差异较大，结果表明，胶囊中黄芩苷在pH 6.8时，其体外溶出以对数正态分布模型拟合最佳；片剂中黄芩苷在pH 4.5时，其体外溶出以单指数模型拟合最佳。

为了控制工艺的稳定性，对消炎抗菌胶囊的体外溶出度进行考核时，溶出介质采用pH 6.8磷酸缓冲液，溶出方式采用浆法，45 min黄芩苷的累积溶出量不低于标示量的70%。本实验为消炎抗菌胶囊的临床合理用药和提高疗效提供了实验数据，对进一步的临床药理研究提供参考。

[1]杨克钊，何光明，蔡鸿生.医院制剂与检验[M].武汉：湖北科学技术出版社，1995：308-309.

[2]季宇彬.中药有效成分药理与应用[M].哈尔滨：黑龙江科学技术出版社，1995：203.

[3]陈燕军，赵小妹，臧琛，等.黄芩清肺分散片中黄芩苷的体外溶出度研究[J].中南药学，2003，1(2)：86-88.

[4]雷敬卫，董耀允.牛黄解毒片中黄芩苷的溶出度考察[J].河南中医药学刊，2002，17(4)：22-23.

[5]马丽萍，徐朝晖，邱明丰，等.降糖益肾胶囊的溶出度研究[J].中国中药杂志，2007，32(8)：754-756.

[6]田书霞，蒋晔，李艳荣.HPLC测定一清胶囊的溶出度[J].中国中药杂志，2007，32(6)：544-546.

ComparativeStudyonBaicalinDissolutionRatesinVitroofXiaoyankangjunCapsulesandXiaoyankangjunTablets

YUAN Xiuzhi1，PAN Xigui2

1LiyuanHospitalofTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430077，China

2DepartmentofPharmacy，ReminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China

ObjectiveTo determine the in vitro dissolution rate of baicalin in Xiaoyankangjun capsules.MethodsA reversed-phase HPLC method was developed to determine the in vitro dissolution rate of baicalin.Xiaoyankangjun capsules was compared with Xiaoyankangjun tablets in the dissolution medium in the dissolution medium when the pH values were 1.0，2.8，4.5，6.8 and water by paddle method and rolling basket method.Zero-class model，single-index model，logarithm normal school model，and Weibull distributing model were used to imitate the dissolution curve.ResultsThe dissolution rate of Xiaoyankangjun capsules was affected greatly by the pH and dissolve completely when the pH was 6.8.The dissolution rate in vitro imitation in logarithm normal school model was the best.Xiaoyankangjun capsules had the faster dissolution speed and the higher dissolution rate in vitro than Xiaoyankangjun tablets.ConclusionThe in vitro dissolution rate of baicalin in Xiaoyankangjun capsules conforms to logarithm normal school model when the pH of the dissolution medium is 6.8.

Xiaoyankangjun capsules； baicalin； dissolution rate； HPLC

10.3969/j.issn.1674-4616.2013.04.005

2013-06-16