1例肾病综合征继发肺栓塞患者的用药分析与药学监护

林海霞，刘秋莎，匡 扶，官真水

(1．四川省双流县第一人民医院，四川 成都 610200;2．重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160;3．重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010)

肾病综合征是由多种疾病引起的肾小球疾病中的一组临床症候群，通常以肾小球基底膜通透性增加伴肾小球滤过率降低为主，临床表现为大量蛋白尿(＞3．5 g/d)，可有脂质尿以及低蛋白血症(血清白蛋白＜30 g/L)、高脂血症、水肿等[1]。血栓栓塞是其常见的严重的致死性并发症之一，因患者体内纤维蛋白原增高、血小板数量增加等病变，导致机体处于高凝状态，极易形成静脉血栓而诱发肺栓塞[2]。肺栓塞是由内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或其分支引起循环障碍的临床和病理生理综合征，常见诱发因素有易栓倾向(蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原基因突变等)和获得性危险因素(肥胖、高龄、肿瘤、静脉血栓等)[3]。肾病综合征是其获得性危险因素中的一种。现从临床药师的角度，以治疗药物的用药监护及药品不良反应为切入点，分析肾病综合征继发肺栓塞的临床治疗。

1 病历摘要

患者男，42岁，体重指数22 kg/m2。因“左下肢肿痛1+月，胸痛、咳嗽伴咯血1周”入院。6月前确诊为肾病综合征，目前口服醋酸泼尼松片15 mg、每日1次，双嘧达莫片75 mg、每日3次，阿司匹林片100 mg、每日1次等对症支持治疗。1月前患者无明显诱因出现左下肢肿胀伴疼痛，为非凹陷性水肿，皮温稍高，周径较右下肢增粗，无皮肤颜色改变，关节活动不受限，无发热、畏寒等其他不适，当地医院彩超提示“左下肢静脉血栓形成”，给予对症治疗(具体不详)后左下肢肿痛有所缓解。1周前患者突发左侧胸痛，伴咯血、气紧、胸闷，动则心累、气紧加重，汗多，咯血为少量暗红色，每日总量约5 mL，为进一步治疗转入医院呼吸科。入院体格检查查示体温36．1℃，脉搏 78次/分，呼吸23次/分，血压117/75 mmHg，左下肢非凹陷性水肿。胸部增强CT示双肺散在感染，左肺动脉栓塞，右肺下叶背段结节，多系炎症性肉芽肿。四肢静脉彩超提示左下肢深静脉血栓形成。血常规示白细胞计数(WBC)18．12 ×109/L(↑)，中性分叶核粒细胞百分率(N)83．1%(↑)，血小板计数 151×109/L。肌红蛋白 23．84 ng/mL(↓)，肌钙蛋白 － T 5．4 ng/L，尿钠素 71 pg/mL。血白蛋白 35．2 g/L(↓)，甘油三酯 1．38 mmol/L，胆固醇 4．86 mmol/L，低密度脂蛋白2．76 mmol/L，肌酐 79 μmol/L。肝功能正常。小便常规示尿蛋白定性0．2(+);凝血常规示国际标准化比值(INR)0．98，纤维蛋白原5．14 g/L，D －二聚体 4．39 mg/L。动脉血气示氧分压 98 mmHg，二氧化碳分压 38．3 mmHg，氧饱和度 97．3% ，酸碱度 7．426。入院诊断为肺栓塞伴感染、左下肢静脉血栓形成、肾病综合征。

2 病因分析

肾病综合征患者是肺栓塞的高危人群，常见的危险因素有:血清白蛋白降低，促使肝脏合成纤维蛋白及多种凝血因子，同时大量抗凝因子和纤溶酶从尿中丢失，使机体处于促凝血与抗凝血失衡状态，继而出现高凝状态，诱发血栓的形成[4];高脂血症及血小板功能亢进，促使血液黏度增加，也易导致血栓形成;肾病综合征需长期足量使用糖皮质激素，而激素可促使血小板及凝血因子增加、血脂升高，从而加重机体的高凝状态;年龄因素的影响，年龄越大，患者越易出现动脉硬化，血管内皮功能紊乱，导致高凝状态。此例患者为中年男性，且无动脉硬化等基础疾病，故年龄因素引起的肺栓塞可能性较小;血常规示血脂及胆固醇正常，可排除高血脂症引起的血栓;结合患者基础疾病及用药史，可推断肾病综合征引起机体的高凝状态及长期使用糖皮质激素引起血液黏度增加均为本次肺栓塞的诱发因素。

3 药物治疗方案设计

患者确诊为肾病综合征继发肺栓塞，因左下肢为新发血栓，故左下肢制动2周，以防血栓随血液流动脱落进入肺动脉，再次形成新的肺栓塞。入院时动脉血气未见明显异常，无低氧血症，故未行吸氧治疗，但需密切监护动脉血气。针对患者病情，临床药师协同医生制订了以下治疗方案(见表1)。

表1 患者治疗过程中药物使用情况

肺栓塞治疗(抗凝):据急性肺栓塞危险度分层表[5]，患者属于低危组。目前国际上对于血液动力学稳定、非大面积肺栓塞的治疗主要以抗凝为主[3，5]。抗凝治疗中，常用药物有普通肝素、低分子肝素、华法林。由于普通肝素使用过程中易出现自发性出血、血小板减少、使用时需密切监测活化部分凝血活酶时间(APTT)变化等不足，逐渐被低分子肝素取代。低分子肝素主要对抗凝血因子Ⅹa具有较强的活性，而对血小板无选择性，故推荐剂量的低分子肝素不易引起自发性出血反应及血小板减少症，治疗期间也无需监测APTT的变化。华法林是长期抗凝治疗的首选药物，通过抑制维生素K在肝脏内合成凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ而发挥抗凝作用，因对已合成的凝血因子无效，故初次使用时抗凝作用不佳。另外，华法林对具抗凝血作用的蛋白C和蛋白S有一定的抑制作用，可诱发凝血作用增加(尤其对于先天缺乏蛋白C及蛋白S的患者，女性多于男性)。故肺栓塞抗凝治疗方案推荐华法林与低分子肝素联合使用3～5 d，通过监测INR的变化，逐步停用低分子肝素并调整华法林的剂量[3]。因此，最初制订的抗凝治疗方案为低分子肝素钙联合华法林。据急性肺栓塞诊疗指南[3]，抗血小板药物不能满足急性肺栓塞或深部静脉血栓的抗凝要求，肺栓塞患者主要给予溶栓、抗凝治疗。为避免抗血小板药物(如阿司匹林)与华法林发生相互作用，增加出血风险，故临床药师建议停用抗血小板药物。最终，临床医生单用双嘧达莫抗血小板治疗。

抗感染治疗:由于肾病综合征患者免疫力低下、营养不良(低蛋白)、长期服用激素等，极易诱发感染。入院时胸部CT、血常规等辅助检查及临床表现证实患者肺部存在感染，有抗感染指征。由于患者在院外使用大量抗菌药物(具体不详)治疗效果不佳，为覆盖肺部常见病原菌及可能出现的耐药菌，选择超广谱抗菌药物帕尼培南倍他米隆治疗较适宜，同时在使用抗菌药物前取深部痰做病原学检查，为抗菌药物的调整提供依据。治疗3 d后复查血常规，监测患者临床症状有无好转，评估抗菌药物治疗效果。如抗感染治疗有效，为避免超广谱抗菌药物诱发的菌群失调等不良反应，治疗1周后可根据患者病情及病原学检查结果降阶梯调整抗菌药物。

化痰治疗:肺部感染的控制需进行有效的排痰，故化痰药物的应用较重要。根据祛痰药应用原则[6]，针对患者的黏液痰，选择粘液溶解剂氨溴索较适宜。氨溴索能促使痰液中酸性糖蛋白纤维断裂，从而降低痰液黏稠度;同时可降低黏液痰的吸附力或分泌物表面张力，使痰液易被咳出。治疗中还加用了痰热清及标准桃金粮油加强排痰，两者均有溶解黏液、调节分泌的作用。

肾病综合征治疗:6月前患者诊断为肾病综合征，并给予糖皮质激素等对症治疗。肾病综合征治疗主要以糖皮质激素为主，激素通过抑制炎症反应及免疫反应影响肾小球基底膜通透性而达到消除尿蛋白的作用。从治疗情况看，患者对糖皮质激素治疗有效，未出现激素耐受，故继续口服醋酸泼尼松治疗，维持当前使用剂量。因激素及华法林的使用可加重患者胃肠道不良反应，故加用法莫替丁保护胃黏膜。骨质疏松是长期大量使用糖皮质激素易出现的不良反应之一，骨密度的降低在糖皮质激素使用6个月以上时最易发生，故加用阿法骨化醇软胶囊及维D钙咀嚼片预防骨质疏松。近年来许多研究报道[7－8]，利用骨吸收抑制剂双膦酸盐类能有效抑制骨密度的降低，预防骨质疏松的发生，临床药师建议必要时可加用双膦酸盐类药物。

4 治疗经过及转归

经治疗后，出院时患者咳嗽咳痰明显好转，未再咯血;肺部感染灶显著减少，未闻及干、湿罗音，左侧胸痛明显减轻，血常规及炎性因子水平均降至正常;左下肢水肿已明显消退;住院期间监测肝、肾及心功能正常，血脂正常，体温正常，动脉血气正常，INR已达安全治疗范围。

抗凝治疗:通过监测国际化标准化比值(INR)值(见图1)来调整华法林使用剂量，出院时患者单独服用华法林5 mg、每日1次，可维持INR值在2～3的范围。经抗凝治疗，血栓明显减小。抗凝疗程需持续至肾病综合征治愈之后，故出院时继续服用华法林抗凝。

肺部感染情况:入院后经帕尼培南倍他米隆抗感染，治疗3 d后，患者血常规有所下降(WBC 9．60 ×109/L，N 86．0%)，且咳嗽、咳痰有所减轻，未再咯血，证明抗感染有效，且痰培养结果阴性，故继续当前治疗方案。治疗第6天，血常规基本恢复正常，临床症状好转，为避免广谱抗菌药物引起菌群失调，将抗菌药物降阶梯为头孢西丁。治疗第12天，复查胸部CT示肺部感染有所吸收，为减少输液用药，将头孢西丁调整为口服莫西沙星。出院时因肺部仍有少许感染灶，故继续服用莫西沙星1周，停用时需到医院随访，密切监测INR值的变化。

图1 INR随华法林剂量调整的变化情况

5 药学监护与用药教育

5．1 药品不良反应

监护脏器功能:由于肾病综合征可致肾脏及心功能等脏器病变，帕尼培南倍他米隆、头孢西丁等可引起转氨酶升高、蛋白尿、血尿素氮升高等，莫西沙星等药物可致心悸、心律失常(Q－T间期延长)等心脏毒性，故治疗中应定期监测肝、肾及心功能。大剂量糖皮质激素可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌而引起消化道溃疡，与华法林合用更易引起出血;抗菌药物易引起肠道菌群失调，出现腹泻等症状;其他口服药物(如阿法骨化醇、法莫替丁等)也可引起胃呕吐、腹胀、腹痛等胃肠道不适。因此，治疗中应密切关注有无胃肠道反应发生，以便及时处理。

监护华法林所致出血:过量服用华法林可致机体任何部位发生出血，特别是消化道及泌尿道，早期可出现瘀斑、紫癜、牙龈出血等。故服用华法林期间，应密切观察有无出血现象发生。治疗过程中还需定期监测INR，确保安全有效的抗凝。

监护糖皮质激素的不良反应:长期服用糖皮质激素，应警惕其可能引起的不良反应，如消化道出血、骨质疏松、高血压、血糖及血脂升高、电解质紊乱、免疫功能低下、精神异常、青光眼等，治疗期间应密切关注，以便调整治疗方案。

其他监护要点:治疗方案中经静脉给药的药物较多，输注过程中需监护有无药物输液反应的发生。头孢西丁、莫西沙星、痰热清等药物易出现过敏反应，治疗过程需密切关注有无过敏反应发生，以便及时处理。莫西沙星含氟离子，在强光照射下易发生光毒性，服用期间应避免强光照射。头孢西丁、法莫替丁等均可能引起白细胞降低、粒细胞减少等血液系统不良反应，应定期复查血常规，了解血液系统的变化情况。服用阿法骨化醇及维D钙片，应定期监测血钙浓度，避免高血钙的发生。

5．2 药物间相互作用

治疗过程中，应警惕华法林与其他药物间的相互作用。该患者治疗过程中，INR长时间未达安全的抗凝范围(图1，华法林与低分子肝素叠加使用14 d)，可能与药物间相互作用有关。华法林主要在肝脏经细胞色素P450(CYP)酶系代谢，故对该酶系有抑制或诱导作用的药物均可能影响华法林的抗凝作用。首先是糖皮质激素对华法林有影响，可通过对华法林的双重作用而影响INR的变化。糖皮质激素可通过刺激骨髓的造血功能，使血小板增多并提高机体凝血因子浓度，使凝血时间缩短，导致华法林抗凝作用减弱;也可通过与华法林竞争血浆蛋白，使华法林在血中游离浓度增高，从而使抗凝作用增强。其次是莫西沙星对华法林影响。莫西沙星与华法林联用，可使INR迅速升高[9－10]。为防止出血反应的发生，临床药师建议减少华法林的使用剂量(由7．5 mg、每日1次降至5 mg、每日1次)。调整治疗方案后，INR持续稳定在2～3。另外，其他药物(如法莫替丁)及食物也可能影响华法林的抗凝作用，故治疗过程中需均衡摄入含维生素K的食物(如香菜、花菜、动物肝脏等)，需调整治疗方案时，应密切关注INR的变化。

5．3 用药教育

用药依从性教育:临床药师对患者讲解药物的药理作用及治疗的利弊，避免患者因担心药物副作用而擅自停用或减量任何药物。临床药师对患者讲解INR监测对于抗凝治疗的重要性，避免因治疗不当导致出血或血栓再次发生，即告诉患者出院时INR已稳定在2～3，维持当前治疗方案时，每周至少监测2次INR，如需调整用药(糖皮质激素、莫西沙星)或改变饮食习惯，应增加INR监测次数，待INR持续稳定后，可逐步减少至每月监测1次。临床药师通过对患者进行用药教育，增强了患者的用药依从性，保证了患者治疗的安全性和有效性。

加强患者药品不良反应的自我监护:临床药师采用通俗易懂的语言对患者讲解将华法林、糖皮质激素等药物可能导致的不良反应、注意事项及监护方法等，增强自身不良反应的监护能力，为院外安全有效的治疗打下基础。

6 结语

肾病综合征继发肺栓塞，需长期服用糖皮质激素及华法林。由于这两种药物不良反应较多，且易受其他药物影响，故临床药师由此为切入点，在整个治疗过程中参与了治疗方案的设计、药品不良反应监护及预防措施。同时，临床药师对患者进行用药教育，可提高患者的依从性及药品不良反应的自我监护意识，在保证药物疗效的同时，减少了药品不良反应发生的风险。

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