乳腺癌新辅助化疗前后正常乳腺腺体MRI表观扩散系数的对比研究

方艳 姜原 秦乃姗

北京大学第一医院医学影像科，北京 100034

乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指乳腺癌手术或手术加放疗的局部治疗前，以全身化疗为乳腺癌的第1步治疗后再行局部治疗。NAC是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的规范疗法，既可使肿瘤降期以达到保乳手术要求，从而提高生活质量[1]，又可使部分患者获得病理完全缓解，提高无病生存率。现阶段临床上NAC多选择含蒽环类和紫杉类的联合或序贯化疗方案。

目前乳腺MRI检查是公认有效评价NAC疗效的影像方法；而弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是唯一能反映人体内水分子运动状态的成像方法，可直接反映组织结构、细胞密度等信息，因此也成为乳腺癌NAC疗效评价的重要功能指标之一[2]。本研究旨在通过定量测定乳腺癌患者健侧乳腺实质在NAC前后MRI的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）变化来评价化疗药物对正常乳腺组织是否有影响，从而探讨ADC值，评价NAC疗效的准确性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集2008年北京大学第一医院确诊乳腺癌并入院行规范化NAC，且完成基线MRI检查、化疗第2和第4个周期后MRI检查的患者，剔除图像质量不满意者，筛选出其中采用蒽环类联合紫杉类化疗方案（TA方案）、且乳腺实质为中至多量型、未绝经或围绝经期女性患者共16例。年龄42～58岁，中位年龄48岁。

1.2 扫描方法

采用GE公司1.5TMRI扫描仪（Medical System，Signa Excite，HD），4通道乳腺专用相控阵表面线圈，行双乳横轴面DWI扫描。具体参数：TR 5275 ms，TE 67.3 ms，视野（field of view，FOV） 30.0 cm，矩阵128×128，层厚4.0 mm，间隔1.0 mm，b值取1000 s/mm2。

1.3 图像处理

采用GE AW4.2工作站，使用Functool工具测量健侧乳腺实质和癌灶的ADC值。具体方法（图1）：选择近乳晕中心的3个连续层面，于各层面的乳腺纤维腺体致密处放置一个12～16像素大小的感兴趣区（region of interest，ROI），分别记录ADC值后取平均值，视为该患者正常乳腺实质的ADC值。另于癌灶最大层面上，DWI图最亮处放置一个12～16像素大小的ROI，记录此ADC值为癌灶ADC值。同一患者的3次MRI检查尽量选择相同层面的相同位置进行ADC值测量。

1.4 数据分析

使用SPSS 13.0软件对NAC前（ADC1）、NAC第2个周期后（ADC2）及第4个周期后（ADC3）正常乳腺实质的ADC值进行配对t检验。考虑来自同一个体测量值的关联性，采用STATA 9.0 软件的线性混合效应模型完成3个时期正常乳腺实质ADC值的回归分析。计算NAC第4个周期结束后癌灶ADC值的变化率[(NAC第4个周期结束后癌灶ADC-基线水平癌灶ADC)/基线水平癌灶ADC]和NAC第4个周期结束后正常乳腺实质ADC值的变化率[(ADC3-ADC1)/ADC1]，对其进行配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NAC前后正常乳腺实质ADC值的变化

NAC前、NAC第2个周期后及第4个周期后正常实质的ADC值依次增高，平均值分别为（1.56±0.35）×10-3mm2/s、（1.64±0.35）×10-3mm2/s和（1.75±0.33）×10-3mm2/s；其中，NAC前与NAC第4个周期后、NAC第2个周期后与NAC第4个周期后比较均有统计学差异（P＜0.05）。

2.2 正常乳腺实质ADC值与NAC周期数的线性回归分析

因为同一患者不同时期的正常乳腺实质ADC值之间存在关联性，所以采用线性混合效应模型进行回归分析。具体结果如表1所示。患者的正常乳腺实质ADC值与NAC周期数存在正向线性关系（P＜0.05），即正常乳腺实质ADC值随着化疗周期数增加而升高。

表1 NAC前后正常乳腺实质ADC值的线性回归分析

2.3 NAC前后癌灶与正常乳腺实质ADC值变化率的比较

NAC 4个周期结束后，癌灶和正常实质ADC值变化率的均值分别为（27.6±20.4）%和（13.9±12.3）%，癌灶ADC值的变化率显著大于正常乳腺实质（P＜0.05）。

3 讨论

DWI扫描时间短，且无需造影剂，是临床上使用最方便的乳腺MRI功能成像技术之一，具有广泛的临床应用和研究价值。在DWI成像中，b值的正确选择是图像能否用于诊断的关键。合适的b值能提高图像信噪比，同时比较真实地反映组织水分子的扩散运动。综合考虑后，本研究中b值取1000 s/mm2是文献中较为推崇的选择[3]。ADC值反映的是活体内水分子随机热运动的受限程度，主要受2个因素影响：生物膜结构的限制和大分子物质如蛋白质对水分子的吸附作用。细胞繁殖越旺盛，密度越高，生物膜结构对水分扩散的限制越明显，ADC值越低[4]。NAC后乳腺正常腺体实质的ADC值升高，提示乳腺腺体内细胞密度减低，这与Chen等[5]认为NAC使正常乳腺腺体实质密度减低相一致。

自从NAC广泛应用于临床以来，其导致妇女提早闭经和不孕的问题引起关注[6-9]。有研究证明导致该现象的理论基础是化疗药物作用于卵巢，使其功能减退，雌激素水平降低[10]。而乳腺作为雌激素的靶器官，必然会受一定影响。这也是目前大家比较认同的NAC后乳腺实质密度发生变化的原因。NAC是一种全身疗法，其对乳腺实质的直接作用不应忽视。但研究表明，＞55岁的患者经历NAC后，乳腺实质密度并无明显减低，而＜40岁的患者乳腺实质密度改变显著[5]。由此推论，化疗药物对乳腺的作用更有可能是通过作用于卵巢实现的。而正常实质ADC值的升高在NAC第2个周期后表现更明显，这可能与化疗药物对卵巢的作用存在剂量累加效应或乳腺实质对卵巢激素降低的反应具有一定时间延迟有关。

目前NAC广泛应用于临床，MRI作为一种无创、有效的疗效评价手段越来越受重视。除监测癌灶大小、强化方式变化外，癌灶ADC值变化也成为一个重要的疗效评价指标。癌灶的ADC值在NAC早期即出现上升，且这一变化比癌灶大小变化出现得更早、更明显[11-12]。而采用癌灶ADC值变化率来评价NAC疗效时，应考虑到正常乳腺实质本身对化疗的反应。本组16例患者NAC 4个周期后癌灶ADC值的变化率与正常乳腺实质相比具有显著差异，说明癌灶对化疗药物的反应比正常乳腺实质更敏感。

本研究也存在不足之处。首先，这是一个回顾性的小样本研究，限于DWI图像空间分辨率低，为提高ADC值测量的准确率，只选取了中至多量实质类型的患者入组，无法将结论推广到更广泛的人群。其次，乳腺癌NAC的药物种类繁多，联合或序贯应用方案也不尽相同。文献表明不同化疗药物对卵巢功能的影响也不同[13]，而此次研究只选择了TA方案者，其余化疗方案对卵巢及乳腺组织的影响还有待继续研究。此外，患者对化疗的反应，即最终病理疗效评价没有纳入本研究中。

总之，化疗药物不仅作用于乳腺癌灶，还可使正常乳腺实质的ADC值升高，且这种效应可能随着化疗周期数增多而表现更明显。因此，使用DWI评价乳腺癌NAC疗效时，应考虑到此效应的影响，从而提高准确率。

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