沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的疗效分析

黄 维,张庆娟

(四川省宜宾市第一人民医院,1.血液肿瘤科;2.感染科,四川宜宾,644000)

急性白血病是血液科常见的一类恶性血液疾病[1],临床治疗难度较大,且患者预后不甚理想。有研究[2]发现,血管生成在急性白血病病理发生及发展过程中扮演着重要角色,是影响疗效和预后的重要因素,因此,抗血管生成成为治疗急性白血病的一个重要环节。沙利度胺是一类血管新生抑制剂,临床在治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他实体肿瘤方面已经取得了令人瞩目的疗效[3]。本研究采用沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病,以期进一步为抗血管形成提供新的理论依据,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2009年4月—2012年4月本院血液科收治的经骨髓细胞学检查及活检确诊[4]的急性白血病患者40例,所有患者均接受免疫分型,且签署知情同意书。将患者随机分为试验组20例和常规组20例,另选择同期健康体检的20例健康人作为对照组。其中试验组20例,男12例,女8例 ;年龄9～58岁,平均(33.41±5.62)岁;急性髓细胞白血病(AML)14例(M2型7例,M3型2例,M4型3例,M5型2例),急性淋巴细胞白血病6例(L1型1例,L2型4例,L3型 1例)。常规组20例 ,男13例 ,女7例 ;年龄8 ～ 55岁 ,平均(34.25±5.34)岁;AML 15例(M2型8例,M3型2例,M4型3例,M5型1例),ALL 5例(L1型1例,L2型4例,L3型0例)。对照组20例,男12例,女8例;年龄 19～61岁,平均(36.73±5.91)岁。3组患者性别、年龄等一般资料比较无显著差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

常规组患者接受常规化疗方案,其中AML患者接受DA方案,ALL患者接受VTC/LP方案,M3型白血病患者接受全反式维酸或三氧化二砷治疗;试验组患者在常规组治疗基础上,加用沙利度胺,100 mg/d,口服。

1.3 观察指标

治疗前及治疗8个月后于清晨抽取所有患者空腹静脉血5 mL,离心后,取上层血浆置入冰箱冷冻保存待检,检测项目主要包括:血浆血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和骨髓微血管密度(MVD)。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较

试验组患者总有效率显著高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]

表2 2组患者治疗前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平变化比较()

表2 2组患者治疗前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平变化比较()

与治疗前比较,＊＊P<0.01;与常规组比较,##P<0.01;与对照组比较,△△P<0.01。

组别 例数 时期 VEGF/(pg/mL) VEGFR/(pg/mL) bFGF/(ng/mL) MVD/(×400视野)试验组 20 治疗前 393.28±224.34■■ 2473.28±1583.43■■ 2.46±0.31■■ 22.09±1.72治疗后 213.46± 35.27＊＊##■■ 1316.85± 359.62＊＊##2.43±0.25■■ 8.51±4.46＊＊##常规组 20 治疗前 376.65±238.51■■ 2395.81±1297.46■■ 2.42±0.35■■ 23.18±0.94治疗后 297.63± 32.29＊＊■■ 1785.24± 316.48＊＊■■2.39±0.28■■ 14.65±2.54＊＊对照组 20 135.40± 27.24 1145.76± 329.64 1.87±0.32

2.2 2组治疗前后VEGF、VEGFR、bFGF和MVD水平变化比较

治疗后,试验组和常规组患者 VEGF、VEGFR和MVD水平均较治疗前显著降低(P<0.01);试验组治疗后VEGF、VEGFR和MVD水平均显著低于常规组,差异有统计学意义(P<0.01)。除治疗后试验组VEGFR水平外,试验组和常规组治疗前后VEGF和bFGF及试验组治疗前VEGFR水平均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 不良反应发生情况

2组患者均出现不同程度的骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应。试验组仅2例患者出现呕吐及其他消化道反应,常规组6例出现呕吐及其他消化道反应,2组不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05)。此外,试验组3例患者出现嗜睡,而对照组无1例出现嗜睡。

2.4 检测指标与临床疗效的关系

经直线相关分析发现,血浆VEGF、VEGFR和MVD水平与临床疗效存在一定相关性(r=0.615、0.582、0.508,P<0.05),而 bFGF 无明显相关性(r=0.331,P>0.05)。

3 讨 论

急性白血病的治疗一直是当今研究的热点。随着对于急性白血病发病机制认识的不断深入,有研究[5]认为,急性白血病细胞可以合成多种血管生成调控因子,促进新血管的生成,而这些新生血管在急性白血病细胞的进展和转移中具有重要地位,因此抗血管形成成为目前治疗急性白血病的新途径。

沙利度胺是临床应用较广的一种抑制新生血管的药物,最早用于治疗妊娠期呕吐。随着研究[6-7]的深入,发现沙利度胺是一种良好的新生血管抑制剂,具有一定抗肿瘤作用,可通过抑制急性白血病患者新生血管的形成而达到控制疾病进展和降低复发率的目的。血管生成调控因子是评估患者血管形成是否活跃的灵敏指标,其中VEGF是促进血管生成的重要调控因子,在急性白血病患者中高度表达。高水平的VEGF不但刺激白血病细胞自身增殖,在刺激血管内皮增生,促进新生血管生存方面也具有重要作用,而这些均是肿瘤细胞增殖的有利条件[8]。有研究[9-11]推测,VEGF是急性白血病血管形成的主要调控因子,高VEGF水平提示患者预后不良。VEGF与VEGFR结合后可促使血管内皮细胞和骨髓基质细胞分泌大量的刺激因子,抑制肿瘤细胞凋亡,促进其增殖和转移[12]。骨髓微血管数与VEGF之间也存在密切关系,骨髓微血管数多的患者VEGF表达水平更高,二者之间存在相互促进的作用。

本研究结果显示,试验组患者总有效率显著高于常规组,提示加用沙利度胺可有效提高急性白血病患者的疗效;治疗后,试验组和常规组患者VEGF、VEGFR和MVD水平均较治疗前显著降低,且试验组VEGF、VEGFR和MVD水平均显著低于常规组,说明2组患者在治疗过程中,血管生成在一定程度上被抑制,但试验组作用更为明显;2组患者bFGF水平治疗前后无明显变化,说明沙利度胺对bFGF的影响并不明显;试验组和常规组治疗前后VEGF和bFGF及试验组治疗前VEGFR水平均显著高于对照组,说明2组患者治疗后血管形成状态仍较为活跃,高于健康人水平;2组均出现不同程度的骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应,但试验组出现3例嗜睡,提示加用沙利度胺对接受化疗患者的恢复可起到保证休息的作用;直线相关分析表明,血浆VEGF、VEGFR和MVD水平均与临床疗效存在一定的相关性。

综上所述,沙利度胺联合常规化疗可有效提高临床疗效,抑制血浆VEGF、VEGFR表达及骨髓微血管生成,在抗白血病血管生成方面具有显著疗效,但关于沙利度胺治疗急性白血病的最佳剂量及疗程,仍需进行大规模的多组对照研究。

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